一个有故事的天然小分子——唾液酸
一个有故事的天然小分子——唾液酸
唾液酸（Sialic Acid）是一种广泛存在于脊椎动物细胞表面的酸性糖类分子，它在人体健康和疾病中扮演着重要角色。从免疫系统到神经系统，再到肿瘤发生发展，唾液酸的影响无处不在。本文将带你深入了解这个神奇的小分子，探索它在人类健康中的重要作用。
微生物学和传染病
唾液酸化显著影响病毒结合和复制机制。以流感病毒来说，流感病毒与唾液酸化的特定宿主细胞上的聚糖通过血凝素（hemagglutinin）产生相互作用，此过程促进膜融合和内吞作用，使病毒容易入侵。像家喻户晓的H5N1“禽流感”病毒，这种在野生和家养鸟类中感染和传播的流感病毒，优先识别鸟类聚糖链α2-3连接的唾液酸。人类对此类病毒的感染具有相当的抵抗力，因为我们表现的是α2-6连接的唾液酸。
但若是病毒的血凝素（hemagglutinin）成分经过特定的突变，优先结合α2-6连接的唾液酸，或是病毒从野鸟传播到家禽，然后进入人类驯养的哺乳动物，例如猪，那么禽流感“跳跃”直接传播人类的情况也有其可能性。因为猪同时具有α2-3-和上皮细胞的α2-6连接唾液酸，禽流感病毒可以利用它充当“混合容器”，进而感染人类，我们实验室最近的研究成果也间接证实了这样的观点。此外，许多病原体，像真菌、细菌和原生动物等微生物，也在其自身表面表达唾液酸，以降低免疫原性。
唾液酸化在肿瘤中扮演的角色
在大多数肿瘤细胞中观察到高度唾液酸化且伴随着唾液酸酶（sialidase）活性、唾液酸转移酶（sialyltransferase）活性、或唾液酸蛋白（sialoproteins）的增加。这种唾液酸化程度升高，增强肿瘤细胞的抗药性并促进癌细胞增殖。更糟的是，人类整合素（integrins）的唾液酸化可以阻断细胞凋亡信号，防止肿瘤细胞死亡。唾液酸化在不同癌症转移过程中，如逃离原发部位、在血液中生存、淋巴转移和附着到新的远端部位，都扮演着关键的角色。
例如，表皮生长因子受体（EGFR）的α2-6-唾液酸化已被证明可以调节上皮间质癌细胞的转变（EMT），影响细胞膜保留，调节整合素张力，并影响黏附和细胞运动。癌症患者预后不良通常与肿瘤相关碳水化合物抗原的唾液酸化息息相关，例如唾液酸Tn（Sialyl Tn）增加，可以增强癌症侵袭性。而利用这些反应机制，我们发展了唾液酸转移酶（sialyltransferase）广效型抑制剂及选择性N-唾液酸化-或O-唾液酸化-唾液酸转移酶（sialyltransferase）抑制剂，其中一个是唾液酸转移酶广效型抑制剂，“石胆甘氨酸（Lithocholylglycine）”，已在市面上销售，可应用于降低肿瘤转移的研究。
恶性肿瘤表面的唾液酸聚糖增多会产生“抗原掩蔽”效应，显著影响肿瘤免疫原性并能够隐藏肿瘤相关抗原。肿瘤细胞表面的致密唾液酸聚糖层产生空间和静电屏障，有效遮蔽潜在的聚糖和蛋白质抗原决定位（epitope）以逃避免疫细胞认出。在肿瘤进展过程中，唾液酸结合抗原可以发挥作为干扰巨噬细胞功能的“请别吃我”信号，这些信号也可以传递给NK细胞和T细胞，抑制其活性。
唾液酸是大脑的甜蜜小分子
母乳提供发育中的大脑最佳营养来源，母乳喂养可显著提高婴儿认知能力的发育。这些好处归功于母乳寡糖（human milk oligosaccharides；HMOS）和唾液酸。唾液酸化的HMOS成为婴儿重要的外源性唾液酸来源，唾液酸是正常发育所必需的关键分子，如形成神经节苷脂（gangliosides），因此对婴儿大脑发育功能至关重要。所以大脑生长和成熟与唾液酸的糖脂/蛋白含量增加有关，而先天性发育迟缓和衰老也与其含量下降息息相关。多项研究显示，人类在怀孕期间唾液酸浓度会增加。此外，母乳喂养比配方奶喂养提供更高的唾液酸营养。
唾液酸不仅对中枢神经系统发育有正面影响，最近的研究指出，唾液酸依赖性与神经退化性疾病的病理学密切相关：如阿尔茨海默症（AD）、帕金森氏症（PD）和亨廷顿氏症（HD）。Fukami等人进行的一项研究显示含唾液酸的神经节苷（gangliosides，如GM1和GD1a）代谢改变可能与AD的发病机制有关。此外，Lenzi等人进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入了792名患者。结果显示GM1的使用剂量是安全的；与接受安慰剂治疗的患者相比，接受GM1治疗的患者神经状态显著改善。这种正面的报道也出现在亨廷顿氏症（HD）上。
而相关研究也证实Sia/PolySia血清浓度与精神分裂症（Schizophrenia）、自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder）、Salla疾病、中度严重Salla病及婴儿游离唾液酸贮积症（ISSD）有密切关系。但临床实验结果并不支持直接口服Neu5Ac来治疗N-乙酰神经氨酸合成酶（NANS）缺乏症，这凸显示找到潜在治疗途径的急迫性。直到目前唾液酸潜在的神经保护机制尚未了解，且唾液酸治疗某些神经退化性疾病的证据有限；目前研究中没有明确的证据显示口服唾液酸具有益处。但是，神经退化性疾病与大脑唾液酸水平之间存在一些关联是非常明确的。
人类进化并没有两全其美
猴子能合成唾液酸变异体N-乙醇酰神经氨酸（Neu5Gc），而人类表现Neu5Ac，但缺乏Neu5Gc。人类祖先为了避免疟原虫感染死亡或其他原因而造成胞苷单磷酸Neu5Ac羟化酶（CMAH）的突变，从此人类不能再用CMAH将N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）转化为Neu5Gc。我们祖先在两三百年前失去这单一基因，这可能导致所有人类罹患心血管疾病的风
险增加，同时也为吃红肉的人类带来了进一步的风险，因为人类所消耗的Neu5Gc（来自红色肉）经由代谢转化为“异种自身抗原”内源性糖缀合物，与循环抗-Neu5Gc“异种自体抗
体”接触会加剧慢性炎症。实验证实心脏病在黑猩猩中极为罕见。更多数据显示人类进化过程中CMAH的丧失可能会导致人类增加心血管疾病（CVD）风险。
核酸药物：从COVID-19疫苗的突破到未来医疗的蓝图
由于mRNA-LNP技术的发展，让许多疾病的治疗方法获得机会。如Salla疾病、中度严重Salla病及婴儿游离唾液酸贮积症（ISSD）就可以利用此一技术。而mRNA-LNP技术需要使用可电离脂质（ionizable lipid），中央研究院生医转译研究中心已成功发展出来新的脂质，经由专利技转，已有五种可电离脂质在市面上销售，提供学术界与产业界研究和临床使用。以下就为读者介绍本院生医转译研究中心的核酸先导设施。
COVID-19疫情的爆发加速了核酸药物的研究与应用，尤其是Pfizer-BioNTech和Moderna利用mRNA技术结合脂质纳米颗粒（LNP）成功开发的COVID-19疫苗，展现了其在减缓病毒传播、降低重症及死亡率方面的卓越效果。核酸药物以DNA或RNA分子为基础，能通过精准调控基因表达与蛋白质合成，实现预防与治疗疾病的
目标。mRNA疫苗是核酸药物的一种，它携带人工设计的mRNA序列，引导人体细胞制造病毒抗原，从而激发免疫系统产生特异性防御反应。LNP技术在这一过程中发挥关键作用，通过包裹和保护脆弱的mRNA分子，使其免受体内酶降解，同时帮助其顺利进入细胞内发挥作用。
图二：mRNA-LNP于细胞内作用之示意图
这一技术突破显著提升了疫苗的稳定性和效能。核酸药物的成功应用不仅限于传染病疫苗，还展现在癌症治疗的潜力，例如设计个性化mRNA疫苗来教导免疫系统识别并攻击肿瘤细胞。此外，核酸药物还可用
于纠正基因突变、治疗基因缺陷性疾病、自身免疫性疾病及其他慢性病，开创全新的治疗途径。随着技术持续进步与临床试验不断推进，核酸药物有望成为未来医疗的重要支柱，带来更高效、更安全的创新治疗方案，进一步改变医疗技术的格局。COVID-19疫苗的成功仅是开端，核酸药物将在更多领域发挥关键作用，为医学发展带来全新契机，并为人类健康开启新的篇章。
为支持核酸药物的开发，生医转译中心自2020年底开始，着手规划建立以核酸药物生产及品质分析为核心的专业设施，旨在提供完整的研发及生产解决方案。历经三年的密集筹备与技术开发，于2023年成功完成小规模生产制程开发、产品品质分析方法建置，以及符合国际标准的GMP试验工厂（GMP pilot plant）建设。核酸先导设施于2023年9月正式进入试营运阶段，开始提供服务。核酸先导设施专注
于满足学术界与产业界对核酸药物日益增长的需求，包括mRNA、siRNA、ASO等核酸制剂的生产技术开发，以及相关的品质检测与验证服务。未来，该设施将致力于推动核酸药物技术的创新与应用，打造跨领域合作的平台，并加速核酸药物产品从实验室走向市场的进程。
本文原文来自中央研究院