系统性硬化症的新兴治疗靶点
系统性硬化症的新兴治疗靶点
系统性硬化症（SSc）是一种罕见的自身免疫性疾病，其特征是皮肤和内脏器官的纤维化。目前，该病的治疗选择有限，且预后较差。近年来，随着对SSc发病机制的深入研究，多个潜在的治疗靶点被发现，为该病的治疗带来了新的希望。本文将介绍SSc的多个新兴治疗靶点及其临床研究进展。
系统性硬化症（SSc）是第一批列入《罕见病诊疗目录》的风湿性疾病之一，其发病率并不高，但明确诊断的患者面临着巨大痛苦，目前这个疾病的治疗药物有限，且常累及重要脏器，如肺，心，肾，消化系统，给患者的生活质量和预期寿命带来了巨大的影响，因此SSc的诊疗对于每个医生和患者来说都是巨大的挑战。目前关于SSc的诊疗意见往往是根据不同系统受累分别推荐，相关的药物包括激素，传统免疫抑制剂如甲氨喋呤、环磷酰胺等，以及一些特殊治疗药物如伊洛前列素、内皮素受体拮抗剂等。
近年来针对SSc的疾病机制有了更多的认识，也出现了更多针对不同治疗靶点的药物，今天我们就来了解一下。
干扰素（IFN）信号通路
在SSc的血清和单核细胞中均发现I型IFN水平升高，并可能参与疾病的纤维化，引起了学者们的注意，相关的具体机制见下图：功能I型IFN受体由α-和β-亚基（分别为IFNAR1和IFNAR2）组成，在IFN-α或IFN-β的刺激下，IFNAR1和IFNAR2都被快速磷酸化，并在其下游信号通路中激活转录因子，参与纤维化的相关的后续过程。因此，阻滞IFN相关通路成了SSc可能的治疗靶点之一。
Anifrolumab是一种完全人源单克隆抗体，结合I型干扰素受体亚基1，阻断所有I型干扰素的活性，包括IFN-α和IFN-β，在系统性红斑狼疮（SLE）的治疗中被认为效果明显。在一项纳入34名SSc患者的多中心临床试验I期研究中，研究发现1天内患者全血中I型IFN特征抑制达到峰值，皮肤内IFN抑制高峰期则在7天左右（见下图）。
在后续的机制研究中，使用上述试验收集的样本，发现anifrolumab治疗导致TGF-β调节的信号和细胞外基质转录物在皮肤基因表达水平受到抑制且TGF-β调控转录物的抑制与I型IFN表现出一致的模式，表明IFN阻断与TGF-β信号通路抑制之间存在关联。目前有一项多中心、III期、双盲、安慰剂对照的临床试验正在招募中，以评估anifrolumab在伴有或不伴有间质性肺病（ILD）的成人SSc患者中的有效性和安全性，期待这项实验的最终结果。
T细胞相关治疗靶点
T淋巴细胞和其相关的细胞因子等在SSC的免疫失衡中扮演着重要的角色。在SSc患者的皮肤活检中发现了产生IL-13的CD8+T细胞的升高，并通过区分健康的真皮成纤维细胞和肌成纤维细胞来直接促纤维化。还有研究表明，T细胞通过颗粒酶介导的杀伤来介导内皮细胞的死亡，从而诱导旺盛的伤口愈合反应，这在SSc患者的肺组织中得到了证实，这些结果都提示着T细胞是SSc可能的治疗靶点之一。
一项针对早期弥漫性SSc患者的II期研究使用了双特异性抗体romilkimab，该抗体中和T细胞相关的两种细胞因子，研究发现治疗后患者的mRSS皮肤评分显著降低。阿巴西普是一种细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)融合蛋白，可拮抗CD28 T细胞共刺激，已被证明对类风湿关节炎（RA）有效。在阿巴西普治疗早期弥漫性SSc患者的II期临床试验中，与安慰剂相比，阿巴西普治疗组患者mRSS较基线有临床意义的变化，这一趋势也出现在18个月的开放标签延长阶段。这些主要针对皮肤纤维化的治疗给后期的研究进行带来了极大的信心，但离临床的广泛应用仍相差较远。
B细胞
一些靶向B细胞的生物制剂，如利妥昔单抗或贝利尤单抗，目前在SSc的研究中获益有限，可能和这些药物无法彻底扭转失衡的体液免疫有关，尽管一部分研究也取得阳性结果，但目前应用范围较小。
一种更有效的诱导深层B细胞消耗的方法是通过使用靶向B细胞抗原的嵌合抗原受体t细胞（CAR-T），CAR-T细胞表达一种修饰的抗原受体，其中包含一个具有组合信号域的单克隆抗体可变区，在与靶抗原相互作用后，T细胞被激活，从而导致细胞毒性。这个治疗最早用于肿瘤治疗，现在使用CD19靶向CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮（SLE）动物模型已经获得了明显的效果，相关临床试验正在如火如荼地进行中。2024年发表在《新英格兰医学杂志》的文献报道了CAR-T治疗部分风湿性疾病的效果，其中关于SSc的结果见下图：
在4例SSc患者中，通过EUSTAR活动指数评分测量的整体疾病活动度和通过改良Rodnan皮肤评分测量的所有4例患者的皮肤活动度均有所下降。在随访至少6个月的3例患者中，EUSTAR活动指数的中位变化为−4.2分。但长期效果有待进一步观察随访。
JAK-STAT信号通路
鉴于IL-6和STAT3通路在SSc中的关键作用，JAK抑制剂可能是一种有用的治疗方法。通过生物信息学分析，在SSc患者的皮肤和肺活检中均发现了IL-6/ JAK/STAT基因特征，并通过来自SSc患者的皮肤活检中JAK1、JAK3和磷酸化STAT3的磷酸化水平升高验证了这一点。在胶原蛋白和ECM沉积减少的小鼠模型中，通过STAT3缺失或药理化学抑制也可以延缓实验性纤维化。
以下是目前JAK抑制剂在SSc中的临床研究
从已有结果来看，JAK抑制剂对于SSc皮肤纤维化的治疗效果呈乐观趋势，对于纤维化以外的部分系统受累也有效，但大部分试验研究对象较少，需要更大规模的临床研究明确其疗效性和安全性。
表皮生长因子受体（EGFR）通路
EGRF的激活标记了SSc激活的成纤维细胞。该通路的显著激活和相关的下游信号传导事件将它们与正常健康的成纤维细胞区分开来。来自特定树突状细胞亚群DC3的表调节蛋白会分泌表调节素以响应I型干扰素，激活成纤维细胞成为肌成纤维细胞，使相邻细胞中的NOTCH信号促进纤维化。重要的是，在体内基因消融的表调节蛋白或中和抗体的表调节蛋白可以延缓皮肤和肺纤维化。这些数据表明，促进表调节蛋白阻断的策略可能是一种新的治疗SSc的方法。
代谢改变（metabolic alterations）
在过去的十年里，免疫细胞代谢改变研究的激增使人们对代谢重编程在免疫和更重要的免疫修复病理中的作用有了更深入的理解。如糖酵解是胶原沉积的一个关键决定因素，它抑制了糖酵解级联反应中的一个关键酶，从而减轻ECM沉积。进一步的研究强调了SSc成纤维细胞代谢的改变，包括糖酵解的上调和线粒体形态的改变对纤维化发生的重要作用。
一些用于调节免疫代谢的药物如富马酸二甲酯（DMF）已被用于复发和缓解多发性硬化症（MS），它通过激活nrf2通路下调糖酵解和减少最终炎症。在博莱霉素纤维化--SSc经典的动物模型中，DMF的应用显著延缓了皮肤纤维化，但目前尚无大型临床试验进行。在一项非常小的临床研究中，4名接受DMF治疗的SSc相关肺动脉高压患者在第24周时，6 min步行试验结果获得改善，但试验关注重点为肺动脉高压，没有列入SSc最相关的指标如皮肤纤维化/mRSS等，因此试验结论还需要其他临床试验以证实。
衰老细胞靶向
（Senescence cell targeting）
细胞衰老被定义为当细胞在各种压力下进入的一种不可逆的细胞周期阻滞。衰老与包括纤维化在内的各种老年疾病有关。与健康人类皮肤相比，SSc皮肤中衰老的基因如CDKN1A等基因特征升高，这也在蛋白水平上得到了免疫组化染色的证实。此外研究发现肺纤维化由衰老细胞介导，并与各种SASP成分相关，在分离的SSc成纤维细胞中存在包括SASP因子在内的细胞衰老标志物升高。重要的是，将辐照的衰老成纤维细胞条件培养基转移到健康的真皮成纤维细胞中，导致了不依赖于TGF-β的旁观者细胞中胶原蛋白的上调。因此针对衰老细胞治疗可能在SSc有重大意义，目前已有一些相关药物列入临床前研究中，如dasatanib和quercetin可以通过修改诱导凋亡的阈值来消除衰老细胞，这些药物在一期临床试验中显示了对肺纤维化的益处。当SSc以衰老病理为特征时，这种衰老药物也可能会被证明是有用的。
综上所述，SSc的差异性体现在不同患者其发病的机制有所不同，尽管所有SSc的机制存在一定程度的重叠，但占主要地位的分子信号通路等可能不同，如JAK1激活率高或IFN信号通路高活跃的亚群体，随着发现的SSc治疗靶点越来越多，使得将患者进一步优化分层变得可能，越来越多的患者能在诊断后获得与自身疾病特点最相符的对应治疗，这也是未来精准治疗的趋势所在。
参考资料：
1.O'Reilly Steven,Emerging therapeutic targets in systemic sclerosis.[J] .J Mol Med (Berl), 2024, 102: 465-478.
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