Akk菌“明星之路”再添一笔！面对让人困扰的肠易激综合征，Akk菌如何应对？
Akk菌“明星之路”再添一笔！面对让人困扰的肠易激综合征，Akk菌如何应对？
肠易激综合征（IBS）是一种常见的功能性胃肠道疾病，影响着全球约10-15%的人群。近年来，随着生活节奏加快和饮食结构改变，IBS的发病率呈上升趋势。研究发现，肠道菌群失调可能与IBS的产生和持续有关。其中，一种名为Akkermansia muciniphila（Akk菌）的细菌因其独特的生理特性和潜在的健康益处，正逐渐成为研究热点。本文将为您详细介绍Akk菌与IBS的关系及其作为"下一代明星益生菌"的潜力。
图源：摄图网
影响上亿人，IBS究竟是个啥？
人的肠道有"第二大脑"之称，肠壁内有超过1亿个神经细胞，组成肠神经系统，能进行感知、接受信号，并作出反应[1,2]。其中，肠易激综合征（IBS）是常见的功能性胃肠道问题之一[3]，常见于中青年。
近年来，随着人们生活节奏加快、饮食结构改变，神经、精神、感染因素所引起的肠易激综合征发病率呈上升趋势，影响全球约10-15%的人群，是全球性的健康问题之一。Expert market research 市场调查报告显示，2023 年全球肠易激综合征市场规模达到约23.9亿美元。在2024-2032年的预测期内，市场预计将以10.13%的复合年增长率增长[4]。IBS人群在紧张环境下可能会出现腹痛、腹泻或便秘等情况，据统计，国内约2.3-15.8%的人群受此困扰。
根据排便习惯的改变，IBS在临床上可分为四种亚型[3]，即腹泻型肠易激综合征（IBS-D）、便秘型肠易激综合征（IBS-C）、混合型肠易激综合征（IBS-M）、未分类型肠易激综合征（IBS-U）。对肠易激综合征人群的肠道菌群进行研究分析，发现IBS的产生和持续可能与肠道菌群失调有关[5]，主要表现为肠道微生物定植抗力受损（B/E值降低）、肠道微生物总体的多样性和稳定性普遍降低、大肠杆菌和肠球菌属数量增加、双歧杆菌和乳杆菌数量减少等。
肠子易"激动"？Akk菌快来了解一下
肠易激综合征（IBS）是一种典型的脑肠互动异常现象，与肠道微生物群组成、肠道通透性增加和社会心理障碍有关。
此前发表于《Gut Microbes》的一项研究，主要评估了巴氏杀菌的Akkermansia muciniphila（Akk菌）对肠易激综合征小鼠的影响[6]。研究人员选用两种与临床相关的动物模型，来模拟肠易激综合征小鼠：新生儿母体分离（NMS）模型和鼠柠檬酸杆菌感染模型。在这两种模型中，分别对小鼠肠道通透性、结肠敏感性、粪便微生物群组成和结肠IL-22表达进行评估。同时，在鼠柠檬酸杆菌感染模型中，测试小鼠的认知能力和情绪状态。
结果显示，在两种肠易激综合征小鼠模型中，补充Akk菌均可显著降低小鼠结肠超敏性，增强其肠道屏障功能。在鼠柠檬酸杆菌杆菌感染模型中，Akk菌对小鼠的焦虑行为和记忆缺陷也产生了正向影响。与此同时，Akk菌对受到辣椒素和炎症汤剂等两种致藻物质刺激的神经细胞表现出神经抑制作用。研究人员表示，经过巴氏杀菌的Akk菌，或可在一定程度上发挥神经抑制特性，进而可能对缓解IBS人群的疼痛和焦虑有积极影响。
图：Akk菌对非炎症性肠易激综合征小鼠肠道通透性的影响
这项研究揭示，经过巴氏消毒的Akk菌或可降低肠易激综合征小鼠的肠道通透性、焦虑样行为和记忆障碍，且在缓解腹痛方面也表现出一定潜力。此外，研究采用经由巴氏灭活的Akk菌，进一步说明Akk菌发挥健康益处可不依赖于其代谢产物，其可能机制是：增加肠上皮更新、增加粪便能量排泄和减少碳水化合物吸收[7]；也可能是AKK灭活之后会丧失代谢黏蛋白的能力，但可刺激黏蛋白的再生；也可能是其特殊的功能活性成分（如Amuc_1100）起重要作用[8]。
Akk菌，“下一代明星益生菌”
说到近年来的“明星肠道菌”，Akk菌可谓是当仁不让。Akk菌，全称为嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila），于2004年从人粪便中分离出来，是一种椭圆形革兰氏阴性细菌，名字就反映了它的习性，喜好黏蛋白[9,10]。Akk菌虽然只占肠道菌群的3%左右，但其丰度与炎性肠病、肥胖和2型糖尿病风险呈现负相关性[11,12]，还与癌症免疫治疗中PD-1/PD-L1抑制剂的疗效有正相关性[13]，极有潜力成为“下一代明星益生菌”。
在作用机制方面，Akk菌及其代谢产物SCFAs、代谢酶、膜脂a15:0-i15:0 PE和外膜蛋白Amuc_1100等，可通过CB-1和TJ改善肠道通透性；通过增加免疫细胞因子的分泌和恢复肠道菌群的平衡，改善肠道的物理、免疫和生物屏障功能，从而影响消化道功能。在此基础上，Akk菌还可通过次级胆汁酸、γ-谷氨酰胺基酸和色氨酸代谢信号分子等，与肝、脑等器官相联系并调节其功能，进一步表现出健康改善益处[8]。
图：Akk菌的作用机制[8]
在科学家的不断探索下，Akk菌对目标人群的安全性和有效性已经陆续被证实。2022年，欧洲食品安全局已批准将巴氏灭活的AKK菌列为“新型食品原料”，指定食品类别包括特殊医疗用途食品（不包括孕妇和哺乳期妇女）、成人食品补充剂（不包括孕妇和哺乳期妇女）两大类。在国内，目前Akk菌尚未获得相关审批，未来仍需更多研究支持其安全性和有效性。
一喝冷饮就腹泻？焦虑时总是腹痛、便秘？那么，可能是你的肠子更易激动。对于IBS人群来说，改善生活习惯和日常饮食是一种不错的方式。与此同时，大量研究已表示，通过影响肠道上皮屏障功能、免疫系统、产生抑制致病菌物质等，益生菌为IBS人群带来了新的可能。或许在不久的未来，Akk菌也将成为应对IBS难题的重要一员。
参考文献：
[1] 南通市疾控中心. (2023). Cell：心理压力通过肠神经系统加剧肠道炎症.
[2] 广东省疾控中心. (2023). 肠道健康小Tips | 人体“第二大脑”身份大揭秘
[3] 默沙东诊疗手册. (2022). 肠易激综合征 (IBS).
[4] Irritable Bowel Syndrome Treatment Market Size, Share 2024-2032 (expertmarketresearch.com)
[5] Fan, Y. and O. Pedersen, Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nature Reviews Microbiology, 2021. 19(1): p. 55-71.
[6] Maëva Meynier, Valentine Daugey, Geoffroy Mallaret, st al. Pasteurized Akkermansia muciniphila improves irritable bowel syndrome-like symptoms and related behavioral disorders in mice, Gut Microbes, 16:1, DOI: 10.1080/19490976.2023.2298026
[7] DEPOMMIER C, van HUL M, EVERARD A, DELZENNE NM, de VOS WM, CANI PD. Pasteurized Akkermansia muciniphila increases whole-body energy expenditure and fecal energy excretion in diet-induced obese mice[J]. Gut Microbes, 2020, 11(5): 1231-1245 DOI:10.1080/19490976.2020.1737307.
[8] Huang Qiaoshen, Zhang Yongkang, Wang Shuiping, Tan Zhiliang, Liu Yong. Potential and mechanism of Akkermansia muciniphila in disease treatment[J]. Acta Microbiologica Sinica, 2023, 63(9): 3360-3373.
[9] Geerlings, S.Y., et al., Akkermansia muciniphila in the Human Gastrointestinal Tract: When, Where, and How? Microorganisms, 2018. 6(3).
[10] Derrien, M., et al., Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., a human intestinal mucin-degrading bacterium. Int J Syst Evol Microbiol, 2004. 54(Pt 5): p. 1469-1476.
[11] Depommier, C., et al., Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study. Nat Med, 2019. 25(7): p. 1096-1103.
[12] Cani, P.D. and W.M. de Vos, Next-Generation Beneficial Microbes: The Case of Akkermansia muciniphila. Front Microbiol, 2017. 8: p. 1765.
[13] Derosa, L., et al., Intestinal Akkermansia muciniphila predicts clinical response to PD-1 blockade in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Nat Med, 2022.