联合使用硝酸盐和PDE5i可能增加冠心病患者的死亡风险
联合使用硝酸盐和PDE5i可能增加冠心病患者的死亡风险
勃起功能障碍(ED)在冠状动脉疾病(CAD)患者中普遍存在，据报道，其患病率高达75%。磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE5i)是目前治疗ED的一线药物。然而，PDE5i治疗心绞痛的效果不尽如人意，与抗心绞痛药物硝酸盐联合使用，会通过不同的机制导致血管舒张增加，诱发低血压。因此，多项临床指南建议两种药物不可同时使用。但丹麦最近的一项研究表明，随着时间的推移，硝酸盐和PDE5i同时使用并不会增加不良事件发生风险。由于PDE5i在心血管疾病(CVD)患者中的需求较高，而处方PDE5i对CVD患者具有潜在风险的证据不足，因此需要更多的证据来支持PDE5i对硝酸盐类药物治疗人群的临床决策。
近期发表在Journal of the American College of Cardiology期刊上的一项大型队列研究，回顾性评估了PDE5i对服用硝酸盐类药物受试者的生存率和心血管事件发生率的影响。该研究证明，稳定性冠心病男性患者使用PDE5i联合硝酸酯类药物可能增加CVD和死亡风险。
研究方法
瑞典国家患者登记系统(National Swedish Patient Registry)包括1987年以来全国所有住院患者，其中关于手术的信息，包括经皮冠状动脉介入(PCI)的心脏血运重建和冠状动脉旁路移植术(CABG)。本研究利用瑞典国家患者登记系统和处方药登记系统，纳入2006-2013年有MI或冠状动脉血运重建病史，并在6个月内接受过至少2次硝酸酯类药物治疗(舌下、口服或两者兼有)的成年男性。
研究的主要结局是全因死亡率。次要结局包括心血管死亡、非心血管死亡、MI、心力衰竭、心脏血运重建(PCI/CABG)和主要心血管事件(MACE)。
使用多变量Cox比例风险回归模型分析PDE5i药物(包括西地那非、伐地那非、他达拉非)或联合用药与全因死亡率、心血管死亡率、非心血管死亡率、MI、心力衰竭、心脏血运重建、MACE之间的关系。
研究结果
1.研究人群
共纳入61487例接受硝酸盐治疗的男性患者，其中5710例(9%)还接受了PDE5i治疗。整个队列的中位随访时间为5.9年，其中仅使用硝酸盐者为5.7年，使用PDE5i和硝酸盐者为3.4年。后者更加年轻，平均年龄为61.2岁，而仅使用硝酸盐的患者平均年龄为70.3岁。PDE5i+硝酸盐组患者接受血小板抑制剂和他汀类药物治疗的程度略高于单纯硝酸盐组。而单纯硝酸盐组既往卒中、慢性阻塞性肺疾病、外周血管疾病、心力衰竭和癌症的发生率至少是PDE5i+硝酸盐组的两倍。
表1 同时使用与不使用PDE5i的硝酸酯类药物男性的基线特征
2. 全因、心血管和非心血管死亡率
随访期间共有24572例患者死亡，其中23979例仅接受硝酸盐治疗，593例接受硝酸盐和PDE5i治疗。
最常见的死亡原因为ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死，其次为慢性缺血性心脏病。对于只服用硝酸盐类药物的患者，第三大常见死因是其他形式的慢性缺血性心脏病，而对于服用硝酸盐和PDE5i的患者，第三大死因是自身冠状动脉粥样硬化性心脏病伴不稳定型心绞痛。
结局风险比表明，硝酸盐和PDE5i的联合使用与全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡率之间存在显著的负相关(表2)。
表2 仅接受硝酸酯类药物治疗与接受PDE5i+硝酸酯类药物治疗患者的结局风险比
3. MI、心力衰竭、血运重建和MACE
调整后的cox比例风险回归结果显示，硝酸酯类药物联合PDE5i治疗的患者具有更高的心血管结局风险，尤其是血运重建，其风险是仅硝酸酯类药物治疗患者的两倍 (HR 1.95，95% CI: 1.78-2.13)。同样，与单纯硝酸酯类药物组相比，其MI、心力衰竭和MACE的风险增加了67%～72%(表2)。根据是否给予口服硝酸酯类药物、舌下含服硝酸甘油或联合用药对受试者进行细分，结果相似(表3)。
表3 接受不同类型硝酸酯类药物治疗的患者在PDE5i治疗前后的结局
研究结论
在使用硝酸盐类药物的CVD患者中，同时使用PDE5i会随着时间的推移导致发病率和死亡率的HR显著增加。然而，在PDE5i给药后28日内，这一风险未增加。研究结果与现行指南一致，即建议使用硝酸盐类药物的CVD患者在处方PDE5i之前应慎重考虑。此外，对于接受硝酸盐治疗的患者，决定是否开始PDE5i治疗需要基于每个患者的目标和价值观。
思考
本研究的优势在于纳入的患者数量较大，基于全面的国家登记系统进行筛选，仅选择了多次开具这些药物处方的患者，并且采用了周密细致的统计学方法进行分析。然而，鉴于两个观察组之间存在差异，研究者仍在推测患者服用或未服用这些药物的频率和时间，如果确实有短暂的药物联用，当不良事件与联合用药同时发生时，这将对不良结局的总数量产生何种影响(ED用药者更年轻、更健康，但ED的存在可能表明CVD更严重，即使最好的统计分析也无法完全解决患者人群中所有已知和未知的不平衡问题)。
一般而言，对于大多数仅轻度心绞痛且未接受硝酸盐类药物治疗的稳定性CAD患者，PDE5i相对安全合理。对于长期接受口服硝酸盐治疗的患者，继续使用PDE5i通常是不适宜的。对于希望使用PDE5i治疗的患者，特别是已经接受了血运重建，并且心绞痛轻微或无心绞痛的患者，可以在数周内停用硝酸盐治疗(或改用不同类型的抗心绞痛药物)，并评估患者是否仍然相对无心绞痛，这可能是合理的。对于那些只有罕见的、活动水平普遍较高的活动性心绞痛患者，或者那些“以防万一”而被要求舌下含服硝酸甘油的患者，在与患者明确详细地讨论了暂时联合使用PDE5i的风险后，处方PDE5i可能是合理的。应告知这类患者在使用短效PDE5i后24小时内和使用长效PDE5i后48小时内绝对不要服用硝酸甘油。
总之，这项来自瑞典的全国性观察队列研究揭示，PDE5i治疗与所有研究结局的相对危险增加相关。需要随机试验来评估稳定型冠心病患者硝酸酯类药物治疗中使用PDE5i的安全性和有效性。