药师说药 | 患者：我吃的药怎么排出来了？——pH依赖型结肠定位释药系统药物
药师说药 | 患者：我吃的药怎么排出来了？——pH依赖型结肠定位释药系统药物
最近，有患者和医师向药师咨询，服用五味苦参肠溶胶囊，在粪便或造瘘口中发现排出去的胶囊或者黑色的胶囊内容物，怀疑药物未吸收，并尝试将胶囊壳打开，将其内容物与蒙脱石散混合后服用，不知是否可以？
五味苦参肠溶胶囊是我国唯一认可的用于治疗溃疡性结肠炎的中药，它是一种pH依赖性的剂型，利用现代给药技术，使药物在胃和小肠不释放，到达小肠末端，结肠部位后开始释放并发挥作用，直接作用于病灶部位。这种特殊剂型是不能将胶囊壳打开的，否则药物无法到达相应的部位，起到应有的疗效。而且蒙脱石散作为治疗腹泻的药物，能吸附消化道内的病毒、细菌等，一般要求空腹口服，并与其他药物间隔2小时，蒙脱石散与五味苦参肠溶胶囊混合服用，会导致蒙脱石散吸附胶囊内容物，两者效果均会大打折扣。
但是粪便中为什么会出现未吸收的胶囊？
这主要是由于这种药物使用了特殊的释药递送系统——结肠定位释药递送系统（OCDDS）中的pH依赖型释药系统，想要理解为何会出现这种情况，还得从这种特殊的释药系统说起。
什么是pH依赖型OCDDS药物
我们人体中消化道各段的pH均不同，如图1所示，一般胃中的pH为高酸性（pH<2），餐后或病理状态下可升至4-6，小肠中的空肠与回肠pH能达到6.5与7.5，结肠各部位的pH范围约为6-7.2。而使用pH依赖性聚合物包衣的药物的释药过程如图2所示，这类药物通常在胶囊/药片/纳米微载体上涂一层pH依赖性高分子聚合物，比如聚丙烯酸树脂，醋酸纤维素酞酸酯等，这些涂层在胃中不溶解，通过小肠时，肠溶包衣可轻微溶解，在弱碱性的回肠与结肠环境中包衣降解，药物释放。五味苦参肠溶胶囊就是这样的药物。除此之外，常用于治疗炎症性肠病（IBD）的美沙拉秦肠溶片（莎尔福）和美沙拉秦缓释颗粒（艾迪莎）也是这样作用于回肠和结肠的药物。
图1 消化道各段的pH值与通过时间图
图2 pH依赖性聚合物包衣药物在消化道的释放过程图
pH依赖型OCDDS药物的优势与劣势是什么
这类药物是一种定位在结肠释药的制剂，有助于提高结肠局部的药物浓度，提高药效，更有利于治疗结肠局部病变；可以避免首关效应（首关效应是指口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠黏膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而使进入人体循环的药量减少，药效降低。）；结肠部位的酶活性低，有利于多肽和蛋白质大分子药物的吸收；固体制剂在结肠中的转运时间很长，可达20-30小时（见图1），所以对于缓控释制剂的开发有指导意义。
但是这类药物的吸收受到了一些胃肠道疾病的影响，如图1所示，IBD活动期，在病变部位（有结肠黏膜炎症或创面）的pH会发生变化，由弱碱性变为酸性（2.3-5.5），药物在病变部位可能会不释放，再加上结肠的传输加快（即腹泻），药物就有可能整粒排出。除此之外，由于患者之间的个体差异，以及结肠部位局部药物积累较少，也会导致药物的疗效不确定，甚至出现整粒药品排出的情况。
如何改善这种情况
通过补充肠道益生菌，调节肠道微生态，起到有益作用，还可以服用一些止泻药如蒙脱石散或者洛派丁胺（急性溃疡性结肠炎、急性痢疾、细菌性小肠结肠炎禁用）抑制肠道蠕动，增加药物在结肠降解的可能性。
如果持续排出药品，可换用其他药物或者药物的其他剂型，如美沙拉秦栓剂，美沙拉秦缓释片（颇得斯安，时间依赖型缓释制剂）。
从药物制剂的角度来看，由于OCDDS还包括有时间控制型，时控和pH依赖结合型、压力控制型、细菌降解型等类型，希望科学家能研发出更适合且更具经济性的五味苦参肠溶胶囊OCDDS。
其他注意事项
- 大多数的肠溶胶囊需空腹服用，避免其提前释放，但是如果结肠传输过快，可尝试饭后服用。
- 乳果糖服用期间可导致肠道pH下降，可能引起pH依赖型OCDDS药物失活，应避免合用。
参考文献
[1] Kotla NG, Rana S, Sivaraman G, eet al. Bioresponsive drug delivery systems in intestinal inflammation: State-of-the-art and future perspectives[J]. Adv Drug Deliv Rev. 2019 146:248-266.
[2] 方亮，吕万良，吴伟，等.药剂学[M].第八版.北京：人民卫生出版社，2016：318-319.