贝特类药物在原发性胆汁性胆管炎治疗中的应用与安全性研究
贝特类药物在原发性胆汁性胆管炎治疗中的应用与安全性研究
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种主要累及胆管细胞的、胆汁淤积性自身免疫性疾病。该病呈慢性进展性，最终可导致肝硬化、肝衰竭，对于晚期患者而言，肝移植是唯一治疗方法。因此，如何在疾病早期延缓疾病进展，成为临床关注的重点。
当前PBC主要治疗药物
熊去氧胆酸（UDCA）是目前PBC治疗的一线药物，能够从组织学水平延缓疾病进展，延长患者无肝移植生存率，且不良反应较少，患者耐受性好，临床应用广泛。但大约40%的患者在使用UDCA单药治疗情况下无法达到完全的生物学应答，临床获益明显减少。对于这类患者，奥贝胆酸是目前主要的辅助用药，能使约50% UDCA单药治疗反应不完全的患者达到完全生物学应答。
然而，奥贝胆酸主要的缺点在于：① 68%-70%用药剂量为10mg/d的患者会出现瘙痒症状加重；② 失代偿期肝硬化患者，用药后可能出现药物相关的临床疾病进展甚至死亡；③ 费用高昂。
贝特类药物在PBC治疗中的应用
近年来，一些临床研究提示贝特类药物在PBC治疗中具有较大的潜力。其可能的作用机制是通过激活PPARs受体及其下游通路，调控胆汁酸代谢相关基因表达，促进胆汁酸排泄和解毒、减少胆汁酸合成，最终达到抗胆汁淤积和抗炎作用。
多项临床研究和Meta分析显示，相较于使用UDCA单药治疗，使用苯扎贝特/非诺贝特作为辅助用药，能够更加显著改善碱性磷酸酶（ALP）和胆红素水平。2021年发表的一项随机、安慰剂对照FITCH试验结果显示，相较于对照组（10%），使用苯扎贝特的试验组中，45%的患者瘙痒症状显著改善。
贝特类药物的安全性
大多数研究显示贝特类药物的耐受性较好，安全性较好。最常见不良反应为胃肠道不适（6.7%），其他不良反应包括皮疹、肌痛、头痛，较为罕见的不良反应包括胆结石、胰腺炎、静脉血栓形成、肺栓塞，最为严重的不良反应包括肾功能衰竭、肌病和肝损伤。
3%-7%的患者在使用贝特类药物后可出现转氨酶升高，升高程度小于3倍正常值上限，且多为无症状，不会影响肝脏功能。严重的肝损伤多见于个案报道，及其罕见，且大多数情况下，一旦停药就可逆转，不会造成长期慢性影响。临床上，推荐对用药患者进行肝功能监测，如果转氨酶升高超过3倍正常值上限则应当终止治疗。总体而言，美国和西班牙的相关研究显示，贝特类药物所致的肝损伤占全部药物性肝损伤的1%以下。
总结与展望
非诺贝特、苯扎贝特等贝特类药物联合UDCA能够明显改善PBC患者的生化指标和症状，且价格低廉、应用广泛、总体比较安全，是目前最具有前景的PBC治疗新药。虽然目前FDA尚未许可贝特类药物用于PBC等胆汁淤积性疾病的治疗，但研究者认为，目前尚无证据证明，和没有胆汁淤积性疾病的患者相比，罹患胆汁淤积性疾病如PBC的患者使用贝特类药物可能导致更加严重的不良反应。
在目前尚缺少PBC的治愈性药物且可选择的治疗手段相当有限的情况下，未来的研究应当进一步探究贝特类药物如何改变PBC疾病进程的相关机制，以及如何最大程度提高其安全性和治疗有效性。
本文原文发表在Gene Expression期刊上，作者为Alessandra Vanasco和Eric vanSonnenberg，通讯作者为美国亚利桑那大学医学院放射学、内科学教授Alessandra Vanasco。