二甲双胍在COVID-19研究中的最新进展

二甲双胍在COVID-19研究中的最新进展

二甲双胍，作为糖尿病治疗领域的经典药物，近年来在SARS-CoV-2感染领域的研究中逐渐展现出新的应用潜力。在2024年美国感染性疾病周（IDWeek 2024）的“最新突破摘要环节：病毒研究进展”中，一项关于二甲双胍降低无糖尿病或糖尿病前期奥密克戎感染成人长新冠或死亡风险的研究尤为引人瞩目。

研究简介

二甲双胍降低无糖尿病或糖尿病前期奥密克戎感染成人6个月内长新冠或死亡风险：基于国家COVID队列协作组织（N3C）电子健康记录数据库的新用药者、活性对照模拟目标试验分析（摘要号：578）[1]

二甲双胍可降低4种细胞系中的SARS-CoV-2 RNA。在一项涉及超过1 000例、主要为已接种疫苗门诊患者的随机对照试验中，到第28天，二甲双胍组和安慰剂组分别有4.7%和9.0%的患者出现了与COVID-19相关的急诊随访/住院/死亡；到第300天，两组分别有6.2%和10.3%的患者发生了临床诊断的长新冠；第10天，两组分别有14%和23%的患者检测到了鼻腔病毒载量。在另一项针对20名成人的试验中，二甲双胍组和安慰剂组分别有60%和100%的患者在第4天检测到了病毒载量。观察性分析报告显示，广泛使用二甲双胍与较少的严重急性COVID之间存在关联。基于这些数据，研究者评估了二甲双胍能否预防长新冠。

研究者在SARS-CoV-2感染门诊患者中模拟了二甲双胍对比对照组的随机试验。干预组：在感染后6天内开具二甲双胍处方。对照组：开具氟伏沙明、氟替卡松、伊维菌素或孟鲁司特处方（尽管这些药物被超说明书用于COVID-19治疗，但临床试验显示对急性COVID结局无影响）。排除标准：年龄＜18岁；在过去365天内开具过二甲双胍或对照药物；有慢性使用二甲双胍的指征；有二甲双胍或对照药物的禁忌症。观察结局：长新冠或死亡的复合结局、长新冠根据ICD-10-CM Diagnosis Code U09.9定义或基于症状/条件的可计算表型。使用熵平衡加权对数线性模型来估计平均治疗效果。

平衡后，标准均值差＜0.01。总体而言，大多数患者（5787/9660，59.9%）在奥密克戎流行期间感染。在二甲双胍组和对照组中，分别有16%和17%为黑人；分别有16%和13%为西班牙裔。在二甲双胍组中，有10/248（4.0%）例患者发生长新冠或死亡，而对照组为21/248（8.5%），相对危险度（RR）为0.47（95%CI：0.25～0.89）。对于感染当天至第1天开具的处方，RR为0.39（95%CI：0.12～1.24）；对于感染当天至第14天开具的处方，RR为0.75（95%CI：0.52～1.08）。

不同时间启动治疗的累积发病率

森林图

在SARS-CoV-2感染后一周内开具二甲双胍处方与长新冠或死亡风险降低53%相关。结果是否在体重指数正常的成年人和既往感染过SARS-CoV-2的成年人的随机临床试验数据中保持一致，这一问题仍有待进一步观察分析。

专家点评

二甲双胍作为2型糖尿病治疗的常用药物，近年来因其在SARS-CoV-2感染治疗中的潜在作用而受到广泛关注。其抗病毒和抗炎机制主要通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）途径、抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）活性以及减少炎症因子表达来实现，这些机制可能有助于抑制病毒复制并减轻炎症反应。

本项基于N3C电子健康记录数据库的研究，通过模拟目标试验分析，为二甲双胍在COVID-19治疗中的作用提供了新的证据。该试验来自明尼苏达大学Carolyn Bramante等所在的研究团队，该团队既往也发表过多篇相关研究。例如，COVID-OUT随机对照Ⅲ期研究结果提示，与安慰剂相比，在急性SARS-CoV-2感染期间使用二甲双胍治疗，可显著降低长新冠风险达41.3%（6.3% vs. 10.4%；HR 0.59，P=0.012）[2]。COVID-OUT的后续报道显示，与安慰剂相比，二甲双胍可使SARS-CoV-2病毒载量平均降低3.6倍（-0.56 log10 copies/mL；95%CI：-1.05～-0.06；P=0.027）；在第5天或第10天，二甲双胍治疗组患者相较于安慰剂组患者检测到病毒载量的可能性更低（OR 0.72，95%CI：0.55～0.94）；二甲双胍组患者的病毒反弹（定义为第10天的病毒载量高于第5天）率显著低于安慰剂组（3.28% vs. 5.95%；OR 0.68，95%CI：0.36～1.29）[3]。

本篇口头报告的结果显示，在SARS-CoV-2感染后6天内开具二甲双胍处方，与长新冠或死亡风险显著降低相关。这一发现不仅为二甲双胍在COVID-19治疗中的潜在应用提供了新的证据，也为预防长新冠提供了新的思路。同时，研究还发现，二甲双胍的处方时机对预防效果有一定影响，提示在实际应用中需关注用药时机。

然而，该研究也存在一些局限性。该研究中的患者主要为已接种疫苗的门诊患者，且大多数在奥密克戎流行期间感染。因此，这些结果可能不完全适用于未接种疫苗的患者或其他SARS-CoV-2变异株感染的情况。在未来的研究中，需要针对不同人群和变异株进行更深入的分析，以验证二甲双胍的广泛适用性。

总体而言，这篇摘要报告了一项具有潜在重要意义的研究结果。二甲双胍在SARS-CoV-2感染患者中的预防作用值得进一步研究和探讨。然而，在将这些结果应用于临床实践之前，仍然需要更多的证据来支持其有效性和安全性。期待未来有更多的研究能够为我们提供更深入的数据分析和指导。

参考文献

[1] Carolyn Bramante, et al. Metformin reduces the risk of Long COVID or Death over 6 months in an Emulated Target Trial of Primarily Omicron-infected Adults without Diabetes or Prediabetes: a New-User, Active-Comparator Analysis Using the National COVID Cohort Collaborative (N3C) Electronic Health Record Database. IDWeek 2024; Abstract 578.

[2] Bramante CT, Buse JB, Liebovitz DM, et al. Outpatient treatment of COVID-19 and incidence of post-COVID-19 condition over 10 months (COVID-OUT): a multicentre, randomised, quadruple-blind, parallel-group, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Infect Dis. 2023 Oct;23(10):e400. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00562-5]. Lancet Infect Dis. 2023;23(10):1119-1129. doi:10.1016/S1473-3099(23)00299-2

[3] Bramante CT, Beckman KB, Mehta T, et al. Favorable Antiviral Effect of Metformin on SARS-CoV-2 Viral Load in a Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial of COVID-19. Clin Infect Dis. 2024;79(2):354-363. doi:10.1093/cid/ciae159