最新研究：重视感染者的免疫状况
最新研究：重视感染者的免疫状况
感染是病原与宿主共同作用的结果。对病原的认识固然重要，但宿主免疫状况的异质性对感染的临床转归或起到至关重要的作用。免疫干预的手段不断增多，有助于改善感染的转归。因此，建立个体化的免疫评估体系是临床有效的诊治感染性疾病不可或缺的条件和必备的手段。
COVID-19全球大流行已经告一段落，但仍旧留下不少待解的问题。其中最重要的问题之一是为什么少数患者感染严重甚至危及生命？从临床角度看用不同COVID-19病毒株来解释难以令人满意。宿主自身的问题，尤其是免疫状况越来越得到重视。不同时期流行的病毒株，其同质性也就是基因型是高度一致的，而受感染的个体免疫状况，尤其是免疫系统抵御COVID-19病毒的能力却是高度异质性的。早在2020年COVID-19流行之初，多国学者就COVID-19感染者的免疫遗传学问题在《细胞》杂志上发文推断严重感染者可能存在宿主Ⅰ型或Ⅲ型干扰素的缺陷。不久《科学》杂志的研究报道证实了这一点。迄今这一科学发现至少可以部分解释COVID-19来袭时少数患者出现危重的原因。不仅仅是COVID-19感染如此，其他感染性疾病情况也类似。
感染性疾病的基本前提特征
如同COVID-19感染一样，其他感染都存在类似的基本前提特征，即同质性的病原与异质性的个体的宿主免疫。关于病原的特性已有长年的研究，尽管存在不断的基因突变导致病原传染性、侵袭性、毒性等特性的改变，但特定时段病原的同质性还是较高的。当病原发生变异，其特性发生改变时，就会出现类似新发病原的情况。这也是为什么监控病原的变异是预防和应对新发传染病的重要策略之一。
相比较而言，人类个体之间免疫状况的差异极大，“没有相同的个体”，这也包括抵御各种病原感染的宿主免疫状况。近年来大量的研究表明各类细菌、真菌、病毒等严重的感染，宿主免疫起到决定性作用。
感染时，既然病原的条件相同，临床上出现异质性的表现，宿主的异质性，尤其是宿主免疫的异质性可能起到主要作用。
感染的重要临床问题与宿主免疫
感染性疾病有许多棘手的问题，其中反复感染，严重或致死性感染，特殊或少见病原的感染，简单概括就是常规治疗效果不佳的感染。我们可以称之为“少见特殊的感染”。这些是急需我们现代医学解决的临床问题。
为什么各类感染在不同的个体其表现和结局会有极大的差别？这种现象可以描述为“医学长尾现象”(图1)，也就是约80%是轻症感染，约20%少见特殊的感染(类似于自然界事物和现象的二八分布)。
图1 医学长尾现象
常见的病原感染大部分是轻症或自限性的，少部分患者严重难治。其原因包括个体或群体存在的免疫记忆和免疫保护，以及感染后宿主的免疫防御作用。而对于群体和个体而言“新”病原，大多可以通过主动免疫达成免疫保护作用。当主动免疫和宿主自身的免疫防御受损，宿主发生超出预期的感染也就难以避免。这可以解释为什么临床上少数患者可能发生少见特殊的感染。
许多少见特殊的感染都被证实与宿主免疫有着密切关系。
- 化脓性细菌感染是临床常见感染性疾病，已经明确的是宿主B细胞或抗体缺陷时，个体易发反复化脓性中耳炎、肺炎、肠炎等化脓性细菌感染。
- Epstein-Barr病毒(EBV)感染是常见病毒感染性疾病，EBV的基因很少变异，也没有发现其对致病性产生影响。到青春期，人群中超过90%的个体都罹患过EBV感染，大多数轻症或“无症状”，少数出现典型的“传染性单核细胞增多症”表现。但也有极少数患者出现严重致死性或慢性活动性EBV感染。研究表明一些宿主的免疫缺陷与EBV的严重、致死或慢性化有关。
- 卡介苗是减毒活疫苗，属于“少见、特殊病原”，我国每个新生儿生后接种卡介苗，但极少数出现严重卡介苗感染，严重的卡介苗感染大多数存在宿主抵御结核分枝杆菌的免疫缺陷。
随着临床研究的深入，“少见特殊的感染”与宿主免疫间的密切关系被逐渐发现。从现有研究资料看，病原感染与否、感染严重与否与宿主免疫密切相关。如果用简单的等式表示：感染＝病原数量和毒力/宿主的免疫状况。病原数量越多，毒力越强感染的可能性越大也越严重，也就是感染的发生、严重程度与病原数量和毒力成正比，与宿主免疫状况成反比。可以设想，当分母宿主的免疫力很弱或为零时，再少的病原，再弱的毒力感染也会是无穷大。
宿主抗感染免疫的基本状况
感染的临床结局除了与病原相关外，还与宿主免疫状况密切相关，图2简略描述了病原进入机体后免疫应答的基本情况。
免疫效应涉及固有免疫和适应性免疫，在感染中均发挥作用，也是感染转归的决定性因素之一。个体的各类免疫应答不尽相同，因此免疫效应的结果也就是临床表现和转归也不同。有效地了解宿主各种免疫组分的状态对于感染的预后和转归具有重要的价值，并可指导相关的针对性的免疫干预手段。先天与继发因素都可能影响宿主抗感染免疫的各个环节和结果。
图2 病原侵入机体后的免疫应答示意图
先天问题，宿主应对感染的基本免疫能力无外乎出生缺陷，也就是基因突变，这类患者被称为出生免疫缺陷(IEI)，过去也被称为原发性免疫缺陷病(PID)。随着诊断技术的提高，免疫评估和二代测序技术应用于临床，新发现的免疫缺陷病的种类不断增多，并在临床得以有效的诊治。许多IEI并无明显的表现，只是在特殊感染状况下，其功能异常才表现出来，临床上容易被忽视。近20年数百种新的IEI被发现。经典的IEI儿童多见，许多IEI存在于整个生命周期。
继发性改变，即使宿主基因没有明显的缺陷，感染或药物等继发因素也可能造成免疫防御功能受损。人们熟知的典型例子是HIV感染对CD4+T细胞的损害。许多病原感染都可能不同程度的损害免疫防御功能。
宿主免疫防御的异常是发生“少见特殊的感染”的重要前提之一。但长期的临床实践和教育已经使我们自觉或不自觉的对感染性疾病的患者有一个预设前提：同质性的“正常”个体，而事实上并非如此。评估感染患者的免疫状况与了解病原同等重要和必要，尤其是对待“少见特殊的感染”。
宿主免疫对感染预防和治疗的价值
长期以来临床治疗感染性疾病主要注重病原的清除，这是感染问题重要的一个方面。由于对宿主免疫在感染中重要价值的认知。并有了相关的评估手段。免疫治疗是现今重要的方向。即使是针对COVID-19，免疫治疗也是重中之重，包括激素、IL-6拮抗剂、JAK抑制剂等。
- 经典的免疫制剂静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)更是广泛应用于B细胞或抗体缺陷的化脓性感染患者的防治。
- 人重组伽玛干扰素用于孟德尔遗传结核分枝杆菌易感病(MSMD)患者的结核分枝杆菌感染的治疗和预防。
- mTOR抑制剂靶向治疗mTOR异常活化的患者引起的包括EBV感染的患者。
许多生物制剂、小分子药物从改善宿主免疫角度，为临床控制感染提供了可供选择的新的治疗手段。但所有这些治疗都应该建立在有效的临床免疫评估的前提下。
临床免疫评估的重要性
现有的技术条件已经使得我们有能力建立一系列的临床免疫评估体系，并应用于临床，临床免疫评估是基于抗感染免疫基础研究的转化。传统的免疫评估并未体系化，而是零散的应用于临床，个体化的免疫评估体系是临床针对感染所应重点关注的内容。
个体化的含义
一是针对病原的个体化免疫评估体系的建立，如针对分枝杆菌感染，病毒感染，真菌感染等；
再就是针对不同状况的个体，包括不同年龄阶段和健康状况的免疫评估。
以此为前提，才可能更好把握感染性疾病的临床诊治策略。
除了免疫表型评估之外，宿主基因分析也是评估免疫状况的重要手段。通过对临床表型、免疫表型和基因型，三型的有效评估可以精准的把握宿主的免疫状况，也是精准治疗的前提。
目前，国内外尚没有针对感染宿主临床免疫评估的系统总结和规范。我们长期的临床实践在特殊感染的患者免疫评估主要从3个方面进行评估：临床表型、免疫表型和基因型。
临床表型
主要根据患者病史、临床表现、感染病原的性质，以确定其可能存在宿主免疫的异常。如反复的某类病原感染提示机体针对这类病原的免疫应答可能存在异常；不同的免疫干预病史，如IVIG，生物制剂以及疫苗的使用等都对宿主免疫状况具有指向性提示作用；其他免疫相关性疾病如自身免疫性疾病，过敏性疾病等也有利于帮助判断可能受损的免疫环节。
免疫表型
免疫表型的评估主要包括常规免疫评估和个体化免疫评估。
目前国内外主要的临床常规免疫表型评估内容包括：免疫球蛋白水平，T、B、NK淋巴细胞亚群，补体，还有一些常见过敏与自身抗体系列。以排除常见的宿主免疫异常。这些不足以满足临床需求，并且常常是非特异性的。
进一步则需通过系列个体化评估手段，如患者反复细菌、真菌感染，而少发生病毒感染，则考虑可能存在吞噬细胞功能异常，可行中性粒细胞呼吸爆发功能的检测以排除慢性肉芽肿病的可能。由于感染病原的种类繁多，宿主免疫防御机制复杂，需要根据不同感染情况制定个体化评估体系。如建立了卡介苗及反复结核分枝杆菌感染的免疫表型个体化评估体系(图3)。这些主要是根据基础研究所明晰的机体针对各类病原的免疫机制而临床转化应用的结果。
图3 卡介苗或严重反复分枝杆菌感染的免疫评估
基因型
由于近年来宿主免疫遗传学研究的进展，许多特殊感染的个体可能存在基因突变，针对上述两个表型的分析，可进一步确定是否对宿主基因组进行二代测序，以明确可能存在的基因突变。
最后，将上述三方面统一讨论分析，以达成对患者宿主免疫状况的精准诊断，我们称之为“三型讨论”。
当然相关工作近年来才逐渐被认识和应用于临床，还有相当长的路要走。尤其是免疫状况的异质化程度极高，简单的通过传统的具有普适性的“标准值”或“参考值”的观念很难把握。创建更为有效的体系，通过对病原和个体化宿主免疫状况的精准把握，才能精准有效的控制感染性疾病。
总 结
这里所说的“重视”也有重新审视，“重(chóng)视”的含义。感染与宿主免疫的关系尽管不完全等同于中医的“正气存内，邪不可干”，“扶正祛邪”。但基本理念还是一致的。感染的问题，病原固然重要，但临床医疗中宿主免疫或是其结局的决定因素之一。
本文原文来自中华微生物学和免疫学杂志