华人学者提出PROTAC新应用，清除肝脏衰老细胞，治疗脂肪肝，预防肝癌
华人学者提出PROTAC新应用，清除肝脏衰老细胞，治疗脂肪肝，预防肝癌
德克萨斯大学健康科学中心、佛罗里达大学Daohong Zhou及杜兰大学Liya Pi等人在Nature子刊Nature Aging上发表了题为：A BCL-xL/BCL-2 PROTAC effectively clears senescent cells in the liver and reduces MASH-driven hepatocellular carcinoma in mice的研究论文。
该研究开发了一种靶向降解BCL-xL/BCL-2的PROTAC，能够有效清除肝脏中的衰老细胞并减少代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）驱动的肝细胞癌（HCC）。
衰老细胞（Senescent Cell，SnC）的积累在许多年龄相关疾病中发挥着致病作用，也与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病和进展有关。能够选择性杀伤衰老细胞的Senolytics有潜力开发为这些疾病的治疗药物。
在这项最新研究中，研究团队报告了一种双重靶向BCL-xL和BCL-2的PROTAC降解剂——753b，其具有强效且肝脏趋向性的清除衰老细胞的作用。
该研究发现，用753b治疗，可选择性地降低老年小鼠和STAM小鼠（通过链脲菌素和高脂饮食在新生小鼠中诱导的MASH小鼠模型）的肝脏中的衰老细胞。此外，753b治疗能够有效减缓STAM小鼠代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和肝纤维化的进展，甚至在小鼠出现严重代谢功能障碍相关脂肪性肝炎和肝纤维化之后，仍能有效降低代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的进展以及肝细胞癌（HCC）的发生。
这些发现表明，BCL-xL/BCL-2 PROTAC有潜力被开发为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的治疗药物，以减少由代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）驱动的肝细胞癌（HCC）。
PROTAC技术简介
PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）是一种新型的蛋白质降解技术，通过将目标蛋白与E3泛素连接酶募集在一起，促使目标蛋白被泛素-蛋白酶体系统降解。这种技术具有高特异性、低剂量、长效等优点，在药物开发领域展现出巨大潜力。
研究意义
脂肪肝和肝癌是全球范围内的重大健康问题，尤其在中国，发病率呈逐年上升趋势。这项研究不仅为脂肪肝和肝癌的治疗提供了新的思路，还展示了PROTAC技术在疾病治疗中的广阔前景。更重要的是，研究团队中多位华人学者的参与，彰显了中国科学家在国际生命科学研究领域的实力和贡献。