2024NCCN多发性骨髓瘤指南更新解读：从风险分层到CAR-T治疗新进展
2024NCCN多发性骨髓瘤指南更新解读：从风险分层到CAR-T治疗新进展
多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年人，目前无法治愈。近年来，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南对MM的诊疗已更新至2024年第2版，相较于2023年最后一版指南进行了大幅度修改，涉及风险分层、分析系统、影像学检查原则及放射治疗原则等多个方面。为紧跟前沿，此次特别邀请陆军军医大学第一附属医院徐双年教授团队解读更新要点，共同探寻MM诊疗之路。
更新涉及多面，贴合临床意义大
新版NCCN指南较2023年最后一版指南修订广泛，包括进一步细化MM患者的风险因素，详细说明了新诊断及复发MM患者的相关风险因素；大幅简化了影像学检查原则相关条目，将既往指南中研究证据相关内容移至“讨论”部分；对放疗的一般原则、时间、顺序及姑息放疗剂量等进行了多项补充；优化各治疗阶段的治疗及用药方案，做出更具针对性的治疗建议，其中推荐嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗复发/难治（R/R）患者，对临床诊疗实践具有指导意义，惠及更多MM患者。
细化患者分层分期，更优实现精准诊疗
MM在生物学及临床上具有明显的异质性，患者的年龄、体能状况、基础疾病、遗传学变化、肿瘤负荷等因素均影响疗效和预后。高危MM通常对化疗不敏感、生存时间短、易进展、预后相对差，始终是MM诊疗领域的重点和难点。深入解析高危MM的生物学特性，清晰揭示疾病进化轨迹及驱动因素，在诊断之初或治疗期间尽早甄别高危MM，对于实施精准治疗、延长患者生存具有重要意义。
MM危险分层体系始终处于不断更新和完善中，其中细胞遗传学变化已成重要分层基础。NCCN新版指南对MM患者的风险因素作了进一步细化，从细胞遗传学和其他症状两方面总结了MM的高风险因素，对判断MM的疾病进程、选择治疗方案、评估预后等具有重要的临床价值，同时对初次诊断及复发MM患者的相关高风险因素鉴别做了详细说明（表1），优化了个体治疗，较既往版本更具临床指导意义。
表1. MM进展/复发的风险因素
D'Agostino M等学者研究纳入del（17p）、t（4；14）及1q+共3个细胞遗传学异常类型，二次修订了MM的国际分期系统（R2-ISS），结果显示，R2-ISS可更好地指导新诊断的中危MM患者进行分层，此次NCCN指南更新也引入R2-ISS作为新的分期系统（表2）。
表2. MM的分期系统
注：1.R2-ISS仅适用于新诊断的MM；2.R2-ISS分类根据每个风险因素对总生存期（OS）的影响为其分配数值：ISS-Ⅲ为1.5分，ISS-Ⅱ为1分，del（17p）为1分、t（4;14）为1分，1q+为0.5分，LDH＞正常值上限为1分。
治疗方案优化调整
CAR-T细胞疗法前景广阔
随着蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiDs）、抗CD38单抗的不断涌现，为MM的治疗带来了多种选择，但仍无法避免患者出现复发和难治。CAR-T细胞疗法为目前血液肿瘤领域治疗研究热点，在R/R MM中显示出较高缓解率，相较于2022年最后一版指南，近一年来的新版NCCN指南已将CAR-T治疗作为难治复发患者的治疗建议。
目前国际上已有两款靶向BCMA的CAR-T细胞产品经FDA获批上市，用于治疗R/R MM患者。在关键Ⅱ期KarMMa临床试验中，接受ide-cel治疗的R/R MM患者的总缓解率（ORR）、≥完全缓解（CR）率和微小残留病（MRD）阴性率分别为73%、33%和26%；中位无进展生存期（PFS）为8.8个月，预估中位OS为19.4个月。CARTITUDE-4临床试验结果显示接受西达基奥仑赛治疗的患者ORR可达84.6%，CR率达71.3%，证实靶向BCMA的CAR-T产品对于多线治疗的R/R MM患者生存方面具有显著优势，可为多次复发或者难治的MM患者提供一种非常有效的治疗选择。
然而目前CAR-T细胞治疗通常用于三线甚至更后线的治疗中，将CAR-T细胞治疗的线数前移或会对疗效有所改善，目前新版指南建议先前接受过≥4线治疗，包括抗CD38单抗、1种PI、1种IMiD的晚期复发患者可将CAR-T细胞疗法和双抗治疗方案作为优选方案。然而CAR-T细胞治疗的制备过程缓慢、成本较高、且对患者基础状态有一定要求，其临床应用受限，此外部分患者在CAR-T细胞治疗后仍会复发进展，因此未来仍需探索更多有效的治疗方法，包括BCMA CAR-T的改进，新靶点CAR-T的研发，CAR-NK细胞治疗等。
徐双年教授总结
目前国内外对MM的诊疗仍存在差异，因为某种药物能否真正应用于临床实践中，取决于该药是否纳入指南以及在当地是否获批相关适应证，临床应充分借鉴国内外指南，结合中国国情及考虑患者自身情况，为患者制定最佳精准诊疗方案。随着临床研究的不断深入，相信未来会有更多有效药物进入临床，为MM患者带来更多治疗选择与希望。
徐双年教授团队简介
专家简介
徐双年 教授
陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）血液病中心 主任
血液病学博士，副主任医师，陆军科技英才、博士生（后）导师
主要从事造血干细胞移植的循证与创新；
复发难治血液病的个体化治疗；
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
中国抗癌协会血液病转化专委会委员
重庆市医学会血液学专委会副主任委员
重庆抗癌协会淋巴瘤专委会副主任委员
重庆抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
主持国家自然科学基金、军队、省部级课题多项，在Cell Metabolism, Blood，Leukemia、Theranostics等杂志发表SCI基础及临床论文30余篇; 参获重庆市科技进步一等奖1项, 中国医院协会科技进步一等奖1项，获校临床新技术新业务4项；获评国家基金委-林岛项目、全军优秀硕士学位论文, 军队优秀人才岗位津贴。
专家简介
朱艳 教授
副主任医师
国家淋巴瘤质控专家委员会青年委员；中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤工作组专家委员会委员；重庆抗癌协会淋巴瘤专委会委员；重庆抗癌协会血液肿瘤专委会委员；重庆市医师协会血液科医师分会委员。
参与完成四项国家自然科学基金。以第一作者发表SCI论文5篇。
从事血液病学临床工作二十年，擅长浆细胞疾病、淋巴瘤、各类贫血及出血性疾病的诊治。
专家简介
黄雅睿 医师
陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）血液病中心 医师
毕业于陆军军医大学，医学硕士，主要从事血液系统恶性肿瘤诊疗，参与发表多篇SCI，其中以第一作者身份发表在移植领域国际权威期刊发表SCI论文1篇，中文论著1篇
参考文献（向上滑动查看）：
[1]2024.V2版《NCCN肿瘤学临床实践指南：多发性骨髓瘤》
[2]刘婷婷,侯健.高危多发性骨髓瘤的现状挑战与思考[J].中国肿瘤临床, 2021, 48(6):4.
[3]D'Agostino M, Cairns DA, Lahuerta JJ, et al. Second Revision of the International Staging System (R2-ISS) for Overall Survival in Multiple Myeloma: A European Myeloma Network (EMN) Report Within the HARMONY Project[J]. J Clin Oncol. 2022 Oct 10;40(29):3406-3418.
[4]Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma[J]. N Engl J Med. 2021 Feb 25;384(8):705-716.
[5]San-Miguel J, Dhakal B, Yong K, et al. Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma[J]. N Engl J Med. 2023 Jul 27;389(4):335-347.
本文原文来自《医师报》