食管癌转移机制与综合治疗进展大盘点
食管癌转移机制与综合治疗进展大盘点
食管癌是一种常见的上消化道恶性肿瘤，目前在世界范围内发病率排名第七，死亡率排名第六。由于缺乏明显的早期临床症状，大多数患者在中晚期被诊断为食管癌，常伴有远处转移。同时，食管癌的转移机制复杂多样，包括直接弥散、血源性和淋巴转移等方式。本文通过深入研究食管的解剖学结构、动脉和静脉供应以及淋巴系统，整理了食管癌在不同阶段的转移途径，为理解其转移机制提供了新的视角。
食管癌的转移机制
食管在解剖学上从内层到外层分为黏膜层、黏膜下组织、内在肌层（由环向和纵向肌层组成）和外膜。食管癌从外膜浸润的情况下，癌细胞可以扩散到周围组织，并累及胸膜、心包、气管和其他邻近结构[1]。
此外，食管的淋巴系统主要位于黏膜下层、黏膜肌层和内在肌层，形成了一个复杂的网络。肿瘤细胞可以转移到颈部、纵隔、气管旁、食管旁、腹部和其他区域的淋巴结。有研究证实，气管旁、食管旁、胃周、右喉返神经淋巴结和下支淋巴结通常与淋巴结转移有关[2]。
食管癌转移的特殊机制
铁死亡是一种特殊的程序性细胞死亡，与食管癌淋巴结转移存在关联。研究发现，某些机制能够抑制或逃避铁死亡过程，从而促进淋巴转移。其中，BACH1的过表达被认为是关键分子机制，BACH1一方面抑制内质网过氧化氢酶SCD1的转录，影响肿瘤细胞膜中油酸的合成，进而促进肿瘤细胞向淋巴管的转移。另一方面，BACH1可阻碍脂质过氧化物的积累，从而减少铁死亡的发生[3]。
肿瘤代谢和免疫抑制影响T细胞过程
研究发现，肿瘤代谢与免疫抑制密切相关，对T细胞过程产生直接影响。在食管癌中，肿瘤细胞借助多种物质在远端肿瘤中创造转移前微环境，其中包括生长因子和趋化因子。血管内皮生长因子（VEGF）等物质通过影响血管内皮连接，增加血管通透性，为肿瘤细胞提供便捷通路。同时，VEGF的信号通路通过Pi3k/Akt等途径影响肿瘤的侵袭能力，为血源性转移创造有利条件。除此之外，趋化因子如CXC趋化因子也在肿瘤血管形成中发挥作用。研究发现，CXCL12和CXCL8等趋化因子在食管癌患者中异常升高，促进了血源性和淋巴转移，为肿瘤提供了远程侵袭的机会[4]。
此外，炎症细胞因子、特定蛋白质如基质金属蛋白酶（MMP）以及细胞外囊泡在食管癌的转移中扮演着至关重要的角色。COX-2分泌的增加可促进血管通透性，加速血源性转移。白细胞介素（IL）和肿瘤坏死因子-α（TNF-a）通过多种途径促进血管生成、基质破坏和细胞迁移。同时，MMP家族的蛋白酶通过降解细胞外基质，为肿瘤细胞提供迁移的通道。细胞外囊泡如外泌体通过参与囊泡运输影响转移前肿瘤微环境，加速细胞外基质沉积，为肿瘤转移提供有力支持（见图1）。
图1. 血源性转移过程
而淋巴结转移则是构建转移前生态位，其组成成分包括细胞外囊泡（EV）、肿瘤来源的淋巴结和淋巴管、成纤维细胞以及它们分泌的各种生长因子。这一过程受到VEGF的调控，其中VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D等生长因子在淋巴管生成和淋巴内皮细胞增殖中发挥关键作用。特别是VEGF-C，与远处转移的促进有关，并通过促进淋巴管生成和降解淋巴内皮细胞中的钙调蛋白，从而促进淋巴转移（见图2）。
图2. 食管癌的免疫抑制机制
除VEGF外，TGF-b和FGF2也在淋巴结转移中发挥作用，主要通过诱导EMT过程。肿瘤产生的外泌体，包括MiRNA和lncRNA等，也影响免疫应答并促进免疫逃逸，对淋巴转移至关重要。这些外泌体介导的MiRNA和lncRNA会影响食管癌淋巴转移的过程，例如miR-203的上调与淋巴转移有关，而miR-21的过表达则影响食管癌的侵袭和转移能力。
而在淋巴转移中，癌细胞以类似于血流转移的方式穿过淋巴内皮细胞，涉及EMT过程。淋巴内皮细胞通过释放趋化因子，如CCL21、CXCL12和CCL2等，吸引肿瘤细胞向淋巴结迁移。CAFs在淋巴转移的建立中发挥关键作用，通过分泌生长因子和蛋白水解酶等物质，刺激淋巴管形成，促进EMT过程，从而促进淋巴转移。此外，CAFs通过抑制免疫细胞毒性和释放免疫抑制细胞因子，如TGF-b，促进肿瘤细胞的免疫逃逸，对淋巴结转移起到积极作用。
转移性食管癌的治疗进展
对于晚期转移患者，面对手术治疗带来的高风险和通常较差的预后，医学界已逐渐认识到手术不再是转移性食管癌的主要治疗选择。相反，多学科综合治疗，包括化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗，成为更为综合和有效的治疗途径[4]。
（1）化疗：虽然食管癌对化疗敏感，但在转移性病例中，仅仅依靠化疗难以获得满意的效果。关键在于合理设计化疗方案和疗程，以及与其他治疗方式的有机整合。新辅助化疗是治疗中晚期食管癌的标准方法，有助于缩小肿瘤、降低分期，并清除早期转移。术前新辅助化疗反应良好的患者可考虑手术，有助于提高5年生存率。研究也在不断探索多药组合和联合治疗方案，以提高治疗效果。
在众多化疗方案中，多西紫杉醇、顺铂和5-氟尿嘧啶（DCF）的组合被认为非常有效，可提高局部转移手术成功率，并延长患者生存期。此外，紫杉醇联合5-FU和顺铂的疗效也被证明有与多西他赛相当的较好的疗效。对于患者而言，个体化的治疗方案选择，比如针对多西他赛引起的中性粒细胞减少症，可能是更为合适的策略。
（2）免疫疗法：作为新兴疗法，研究表明在晚期和转移性食管癌中，免疫疗法单独或与化疗联合使用，具有更好的抗肿瘤效果。免疫检查点抑制剂，如PD-1抑制剂，通过降低肿瘤的免疫抑制能力，刺激T细胞的靶向攻击，显示出显著的疗效。联合使用免疫疗法和化疗，能够增强免疫反应，提高对抗肿瘤免疫逃逸的能力。
在PD-1抑制剂中，纳武利尤单抗等药物在研究中表现出卓越的安全性和有效性，显示出比化疗更低的不良事件发生率。不过，联合治疗可能会增加患者的身体负担，因此需要慎重考虑。
（3）靶向治疗：靶向治疗通过使用单克隆抗体诱导肿瘤细胞特异性死亡，具有精准靶向、最大程度保留正常组织的特点。EGFR、HER2、PD-L1和VEGF等靶点是食管癌靶向治疗的关键。单克隆抗体，如帕尼单抗、曲妥珠单抗等，对于特定类型的食管癌显示出显著疗效。
然而，靶向治疗仍在不断的研究和改进中。例如，抗EGFR单克隆帕尼单抗联合化疗的效果可能受到蒽环类药物的拮抗关系的影响，这需要进一步的深入研究。
小结
食管癌的治疗需要全面考虑患者的具体情况和肿瘤的特点。多学科综合治疗已成为晚期转移性食管癌的主要治疗策略，目的在于最大程度地控制肿瘤生长，提高患者的生活质量。随着研究的深入和技术的进步，相信未来会有更多有效的治疗手段出现，为食管癌患者带来更好的预后。
参考文献：
- Weijs T J, Ruurda J P, Luyer M D P, et al. New insights into the surgical anatomy of the esophagus[J]. Journal of Thoracic Disease, 2017, 9(Suppl 8): S675.
- Ding X, Zhang J, Li B, et al. A meta-analysis of lymph node metastasis rate for patients with thoracic oesophageal cancer and its implication in delineation of clinical target volume for radiation therapy[J]. The British Journal of Radiology, 2012, 85(1019): e1110-e1119.
- Xie X, Tian L, Zhao Y, et al. BACH1-induced ferroptosis drives lymphatic metastasis by repressing the biosynthesis of monounsaturated fatty acids[J]. Cell Death & Disease, 2023, 14(1): 48..
- Wang Y, Yang W, Wang Q, et al. Mechanisms of esophageal cancer metastasis and treatment progress[J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14: 1206504.