中山大学团队揭示膀胱癌脉管癌栓形成的关键分子机制
中山大学团队揭示膀胱癌脉管癌栓形成的关键分子机制
淋巴转移是影响膀胱癌预后的最主要因素。既往研究认为膀胱癌淋巴转移是晚期肿瘤扩张性生长对淋巴管系统主动侵袭的结果，而淋巴管仅仅是作为肿瘤细胞向淋巴结扩散的通道而被动参与膀胱癌淋巴转移。然而在临床上，约15%的早期膀胱癌也可以出现淋巴转移，并且对现有的治疗反应不明显，预后极差。因此，阐明早期膀胱癌淋巴转移的分子机制，寻找特异性干预靶点及靶向治疗的预测生物标记物，对改善患者预后至关重要。
肿瘤相关成纤维细胞（CAF）具有显著的功能异质性与亚群特征，广泛参与肿瘤进展调控，然而，既往研究多集中于晚期肿瘤，关于肿瘤相关成纤维细胞亚群在早期癌症中的生物学功能和分子机制尚不清楚。
2024年2月29日，中山大学孙逸仙纪念医院林天歆教授团队在Cancer Cell期刊发表了题为：PDGFRα + ITGA11 + fibroblasts foster early-stage cancer lymphovascular invasion and lymphatic metastasis via ITGA11-SELE interplay 的研究论文。
该研究结果阐明了PDGFRα+ITGA11+ CAF亚群通过ITGA11-SELE配受体互作诱导淋巴管新生，并重塑细胞外基质介导肿瘤细胞侵袭浸润淋巴管，促进早期膀胱癌脉管癌栓形成的关键分子机制，有望为早期阻断膀胱癌淋巴转移提供新的干预靶点。
中山大学孙逸仙纪念医院林天歆教授的研究团队长期致力于膀胱癌淋巴转移的分子机制研究，课题组前期通过单细胞测序、生物信息学分析、PDX及转基因小鼠模型解析了肿瘤微环境在膀胱癌淋巴转移中的生物学作用与分子机理，系列成果发表在 Cell、Science、Lancet Oncology、Nature Communications、Journal of Clinical Investigation 等国际高影响力杂志上。
在本研究中，研究人员利用单细胞测序首先解析了早期膀胱癌肿瘤微环境的细胞组成特征，并鉴定了与早期淋巴管癌栓相关的肿瘤相关成纤维细胞亚群：PDGFRα + ITGA11 + CAF。通过转基因小鼠模型证实，条件性敲除PDGFRα+ITGA11+ CAF显著抑制早期膀胱肿瘤内淋巴管癌栓形成及淋巴转移的发生。进一步的分子机制研究发现，PDGFRα+ITGA11+ CAF通过ITGA11识别淋巴管内皮细胞膜上受体蛋白SELE而激活SRC/p-VEGFR3/MAPK信号轴，促进膀胱癌淋巴管新生。此外，PDGFRα+ITGA11+ CAF进一步分泌CHI3L1重塑细胞外基质介导肿瘤细胞浸润淋巴管形成脉管癌栓，最终导致淋巴转移。
该研究首次阐明了早期膀胱癌中 PDGFRα + ITGA11 + CAF 介导脉管癌栓形成的分子机理，对认识膀胱癌淋巴转移发生发展的机制有重要意义。
中山大学孙逸仙纪念医院林天歆教授、陈长昊教授为通讯作者，郑汉豪博士、安明杰博士、罗宇明博士和刁夏尧博士为共同第一作者。
论文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00046-1