NSCLC 围术期治疗新变革，KEYNOTE-671 方案助力患者长生存
NSCLC 围术期治疗新变革，KEYNOTE-671 方案助力患者长生存
近日，基于KEYNOTE-671研究结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于可手术切除的II、IIIA和IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，为NSCLC围手术期治疗带来了改善生存的新选择。
早中期NSCLC主要的治疗手段是根治性手术，但术后复发是临床治疗不可避免的难题，既往在手术的基础上加入围术期化疗仅能将5年生存率提高约5%，迫切需要更优的系统治疗手段。近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗探索逐步从晚期NSCLC突破至早中期，并取得了突破性进展。从新辅助免疫治疗、辅助免疫治疗模式到“新辅助+辅助”免疫治疗模式，全面开启了可切除NSCLC患者围术期免疫治疗新时代。
在众多NSCLC围手术期免疫治疗研究中，KEYNOTE-671研究是目前首个且唯一一项将OS作为主要终点并取得阳性结果的III期临床研究。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-671研究公布的IA2数据显示，在中位随访36.6个月后，围术期治疗加入帕博利珠单抗，可显著改善患者OS。与对照组相比，不论PD-L1表达结果，帕博利珠单抗治疗组患者死亡风险降低28%（HR 0.72; 95% CI：0.56～0.93; P = 0.00517），且帕博利珠单抗组中位OS尚未达到（95% CI : NR-NR），3年OS率为71.3%，对照组分别为52.4个月（95% CI: 45.7-NR）和64.0%。在2024年ESMO-IO会议上，KEYNOTE-671研究更新的OS数据显示，中位随访41.1个月，帕博利珠单抗组4年OS率为68.0%，对照组为56.7%，中位OS仍未达到。
图 1 KEYNOTE-671研究OS分析结果（IA1）
图 2 KEYNOTE-671研究OS分析结果（IA2）
专家表示，KEYNOTE-671研究将OS作为主要终点，显示出研究者对于“三明治”式的治疗模式很有信心，研究结果也证实该方案能给患者带来明显的OS获益，换而言之，KEYNOTE-671研究找到了更好地在围手术期提高患者总生存期的治疗模式。因此，基于该研究结果，KEYNOTE-671方案的获批对改善我国早中期可切除NSCLC患者的预后将大有裨益。
对于接受手术治疗的患者而言，无事件生存期（EFS）是评价围手术期治疗疗效的重要指标，但OS才是肿瘤治疗追求的终极目标，EFS获益能否转化为OS获益是临床关注的重要问题。KEYNOTE-671研究设置了EFS和OS双主要研究终点，2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的IA1数据显示已达到EFS终点，同年ESMO年会上公布的IA2数据显示达到OS终点，表明帕博利珠单抗“三明治”围术期治疗方案的EFS获益可以转化为OS获益，这将极大程度地解决早中期NSCLC未被满足的临床需求，实现延缓肿瘤复发，提高总生存期的双重目标。
在2024年美国胸外科协会（STS）年会和欧洲胸外科协会（ESTS）年会上，KEYNOTE-671研究公布的手术结局研究数据显示，与单纯新辅助化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗方案新辅助治疗在不影响手术方式选择、不延迟手术、不延长住院时间的同时，可以提高R0切除率（92.0% vs 84.2%）和淋巴结降期比例（38.9% vs 28.4%），尤其是改善淋巴结降期到N0的比例（34.3% vs 23.4%）。并且无论淋巴结状态、疾病分期或手术类型，患者EFS均有显著改善。
图 3 KEYNOTE-671研究淋巴结分期分析结果
图 4 KEYNOTE-671研究GHS/QoL分析结果
在临床实践中，有很多外科医生反馈，围术期免疫联合化疗不会增加可切除NSCLC的手术时长和难度，而且更容易做到R0切除，同时也降低了术后复发的风险。此外，一些潜在可切除的III期NSCLC患者可能通过免疫联合化疗获得手术机会。并且在安全性方面，整体免疫治疗相关不良反应的发生率并不是很高，对患者的影响相对较小，但临床实践一直缺乏高质量的循证医学证据支持。KEYNOTE-671研究所展示的数据，是外科医生和内科医生都乐意见到的结果，其结果提升了临床围术期免疫治疗的信心。
在NSCLC治疗手段不断改进的时代，作为临床医生，不仅希望患者活得长，还希望患者活得好，OS和HRQoL同等重要。KEYNOTE-671研究中围术期帕博利珠单抗治疗没有降低患者HRQoL，表明该方案给患者带来的EFS和OS获益并不以降低生活质量为代价。在NSCLC患者治疗过程中，临床医生除了要评估生存获益，也要密切关注患者的生活质量改善情况。
2024版《非小细胞肺癌围术期免疫治疗的共识与争议》指出，NSCLC围术期治疗核心目标是为患者寻找耐受性好并能进一步提升生存期的综合治疗方案。在NSCLC围术期免疫治疗疗效预测方面，PD-L1表达是可以预测围术期免疫治疗获益程度的生物标志物。
除了PD-L1表达，未来还需要探索更多预测NSCLC围术期免疫治疗疗效的有效标志物。基于ctDNA的微小残留病灶（MRD）检测可能对早中期NSCLC术后辅助治疗有指导价值，也是未来值得重点探索的方向。此外，NSCLC围术期治疗未来发展，除了进一步优化现在已经比较成熟的免疫单药或联合联合方案，还可以寻求其他治疗方案，包括双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）治疗等。