华西医院团队发现新型长效口服P2X7受体拮抗剂，可延缓肾脏纤维化进展

华西医院团队发现新型长效口服P2X7受体拮抗剂，可延缓肾脏纤维化进展

四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室叶昊宇/肾脏内科马良团队与成都大学胡建平团队合作，在慢性肾脏病（CKD）治疗领域取得重要突破。研究团队发现了一种新型长效口服P2X7受体拮抗剂，该药物在动物模型中显示出显著的肾保护作用，能够延缓肾脏纤维化的进展。这一发现为CKD的治疗提供了新的希望。

慢性肾脏病（CKD）是一种全球性的健康难题，据估计，全世界约有8.5亿人因各种原因罹患CKD。在中国，成人CKD患病率高达8.2%，近8200万患者，而疾病知晓率仅为10.0%。随着肾功能下降，CKD患者心血管患病和死亡风险显著升高，CKD进展至终末期肾病（ESRD）后需依赖透析或肾移植维持生命。我国现有接受肾脏替代治疗的ESRD患者约150万，并以每年新增12万~15万的趋势持续上升，给患者、家庭和社会带来沉重的经济负担。

CKD的核心通路和主要病理基础是肾脏纤维化，其病变特征是大量的炎性细胞浸润、肾小管萎缩、间质肌成纤维细胞激活及其导致的细胞外基质成分过度堆积，最终取代正常的肾脏结构、形成瘢痕，造成肾脏功能的丧失与衰竭。研究表明，CKD患者外周血淋巴细胞膜上的P2X7R蛋白表达较健康人群高1.5倍。此外，抑制P2X7R可以减少肾脏巨噬细胞的积聚，从而缓解与糖尿病相关的CKD。目前已有多个P2X7R拮抗剂在肾脏疾病治疗中被研究，其中BBG和A839977等已显示在一定程度上减轻肾脏损伤和纤维化，但由于口服半衰期和体内暴露量的限制，限制了这些药物在临床的应用。因此，开发新型长效口服P2X7R拮抗剂在CKD治疗中具有重要潜力。

本团队先前设计合成的P2X7R拮抗剂作为治疗肾脏疾病的先导化合物，虽然腹腔给药后在AKI模型上表现出良好效果，但相较于腹腔和静脉，其口服半衰期较短，暴露量不高，不适合长期给药。本研究对其进行了进一步结构优化，通过将化合物的构效讨论与代谢分析相结合，多轮优化后得到了一个长效口服的新型小分子P2X7R拮抗剂13a。化合物13a在10 mg/kg的口服暴露量能达到1163980 μg·h/L，半衰期大于40h，能支持一周给药2次（图1）。在体内实验中，口服给药13a（0.3 或1 mg/kg，biw）显著缓解了单侧输尿管梗阻（UUO）和腺嘌呤诱导的CKD模型中的肾小管损伤和间质纤维化（图2和图3）。

图1 研究概述

图2 化合物13a可减轻UUO小鼠肾纤维化

图3 化合物13a可减轻腺嘌呤诱导的CKD小鼠肾纤维化

这项研究不仅在药物发现上具有创新性，而且提供了一种切实可行的研究方法，为未来CKD治疗的发展提供思路，具有重要的学术价值和临床潜力。研究成果发表在国际知名期刊Journal of Medicinal Chemistry上，为CKD的治疗提供了新的希望。