从临床研究走向实践——siRNA降脂药物英克司兰的循证之旅

从临床研究走向实践——siRNA降脂药物英克司兰的循证之旅

引用

搜狐

1.

https://roll.sohu.com/a/767303949_121123705

英克司兰是心血管领域首个小干扰RNA（siRNA）药物，通过靶向递送至肝细胞，降低PCSK9 mRNA的表达，从而实现降脂效果。该药物凭借一年仅需注射两次的独特优势，有望改善患者用药依从性，开启血脂管理的新模式。

英克司兰的作用机制及当前证据链

siRNA降脂药物英克司兰通过胞内缓释系统靶向递送至肝细胞，降低PCSK9 mRNA的表达，阻断PCSK9水平，降低LDL-C水平。与传统PCSK9单抗相比，英克司兰能实现精准靶向作用位点，大幅延长药效持续时间，同时避免刺激免疫系统和引发细胞毒性。英克司兰从吸收至起效经历如下步骤：

1. 经皮下注射进入血液循环后，GA1NAc-siRNA与肝细胞表面独有的ASGPR受体结合，通过胞吞进入肝细胞；
2. 经胞吞后形成囊泡长期存在于内体中，形成独特的“胞内缓释系统”，缓慢释放过程可达数月；
3. 英克司兰释放进细胞质后，与细胞内RNA诱导沉默复合体（RISC）相结合，siRNA-RISC复合物可持续作用数周；
4. RISC复合物介导过客链分离，与引导链完成RISC复合物的成熟过程；
5. 成熟的RISC复合物可特异性识别并裂解PCSK9 mRNA，从而阻断PCSK9蛋白合成。

图1. 英克司兰作用机制与关键特征

当前英克司兰已拥有完整证据链，证据版图仍不断扩张。多项大型临床研究已证实，英克司兰血浆消除半衰期约为9h，药效不依赖于血药浓度；英克司兰从上游抑制PCSK9蛋白合成，与他汀类药物联合使用时，可大幅降低LDL-C水平达54%，同时显著降低非HDL-C、ApoB、Lp(a)水平，并具备良好的耐受性，不良反应与安慰剂组相似。基于现有循证证据，2023年FDA扩大了英克司兰的适应证范围，调整为：作为饮食和他汀药物治疗的辅助疗法，用于降低心脏病风险升高的原发性高血脂症患者的LDL-C。

图2. 英克司兰现有证据链

英克司兰正在进行的研究与真实世界证据

尽管既往临床研究及探索性分析已证实英克司兰的临床有效性与安全性，但考虑到其招募的大部分患者均为白人（92%）或男性（67%），还不足以反映真实临床实践中的复杂性与多样性。因此，仍需进一步临床研究及真实世界数据，证实其长期有效性、心血管结局获益、在多样性种族及社会经济群体中的有效性与安全性。当前，多项英克司兰研究正在进行之中，旨在进一步完善英克司兰证据链。

ORION 13（NCT04659863）与ORION16（NCT04652726）临床三期研究分别纳入最大耐受剂量他汀治疗背景下的HoFH与HeFH青少年患者，旨在进一步评估英克司兰用于HoFH与HeFH的有效性与安全性。两项研究均由1年双盲期（英克司兰 vs. 安慰剂）与1年开放标签期组成，研究结果预计于2024年底正式公布。

当前正在进行的英克司兰心血管结局研究包括ORION-4（NCT03705234）、VICTORION-2 PREVENT（NCT05030428）、VICTORION-1 PREVENT（NCT05739383）研究。ORION-4研究纳入15,000例既往MI、缺血性卒中、外周动脉疾病患者，中位随访期5年，旨在评估英克司兰对4-point MACE事件发生率的影响，研究初步结果预计于2026年正式出炉；VICTORION-2 PREVENT研究旨在LDL-C≥70 mg/dL、接受常规降脂治疗的ASCVD患者中评估英克司兰对3-point MACE事件发生率的影响，中位随访期3年，研究结果预计于2027年公布；VICTORION-1 PREVENT研究则纳入无ASCVD的高危患者，最短随访期3年，旨在评估英克司兰对ASCVD高危患者4-point MACE事件发生率的影响，研究初步结果预计于2029年正式公布。此外，VICTORION-PLAQUE（NCT05360446）研究计划纳入非阻塞性冠脉疾病患者，旨在评估英克司兰在动脉粥样硬化斑块进展中的作用，研究结果预计于2025年公布。

早期真实世界数据已初步证实英克司兰临床应用中的有效性与安全性。英国一项真实世界分析结果示，英克司兰初始治疗2个月后，LDL-C较基线平均降幅达48.6%（P<0.0001），不良反应发生率与安慰剂组相似；美国一项真实世界分析结果示，英克司兰初始治疗1个月后，患者平均LDL-C水平从基线139±44 mg/dL降至72±30 mg/dL（49%，P<0.0001），同时具备良好的耐受性；当前两项英克司兰真实世界研究正在进行之中，VICTORION-INITIATE（NCT05030428）研究纳入最大耐受剂量他汀治疗背景下LDL-C仍未达标的ASCVD患者，VICTORION-INCEPTION（NCT04873934）则纳入近期因ACS入院患者，旨在进一步评估英克司兰在真实临床实践中的有效性与安全性。

英克司兰临床实践管理路径

英克司兰一年仅需注射两次（首次和3个月注射后），能极大改善患者用药依从性，并可为常规LLTs依从性不佳或无法完成自我注射患者提供有效替代方案。根据2022 ACC专家共识决策路径（ECDP），推荐以下患者接受英克司兰降脂治疗：

1. 对于超高危患者（既往ASCVD合并FH患者、既往ASCVD超高危患者），高强度他汀治疗背景下未能实现LDL-C达标（LDL-C<55 mg/dL且较基线降幅>50%）；
2. 对于高危患者（既往ASCVD但非超高危），高强度他汀治疗背景下未能实现LDL-C达标（LDL-C<70 mg/dL且较基线降幅>50%）；
3. 对于LDL-C水平极高（≥190 mg/dL）的非ASCVD患者，高强度他汀治疗背景下未能实现LDL-C达标（LDL-C<100 mg/dL且较基线降幅>50%）。

根据英国技术评估指南，同样推荐英克司兰用于既往ACS、冠脉或其他动脉血运重建、冠心病、缺血性卒中、外周动脉疾病患者，或最大耐受剂量他汀治疗背景下LDL-C≥100 mg/dL患者。

图3. 指南/共识推荐的患者血脂管理路径

总结

英克司兰是心血管领域首个小干扰RNA药物，其利用GalNAc结构和体内天然的RNA干扰机制实现靶向肝脏和上游阻断PCSK9合成，凭借一年两针的独特优势，有望开启血脂管理的慢病治疗新模式。既往大型临床研究已证实，英克司兰能够长久平稳地实现50%以上的LDL-C降幅，同时长期安全耐受性良好，当前已被FDA批准用于原发性高血脂症患者的降LDL-C治疗。相信在未来，随着英克司兰心血管结局研究与真实世界研究逐步展开，将为其临床应用提供更全面、详实的科学证据，从而为更多患者的血脂管理带来临床获益。