ESC 2024 大会：非诺贝特显著改善心脏代谢，甘油三酯管理迈入新时代
ESC 2024 大会：非诺贝特显著改善心脏代谢，甘油三酯管理迈入新时代
2024年欧洲心脏病学会（ESC）年会在英国伦敦圆满闭幕。本次会议不仅探讨了甘油三酯与心血管疾病之间关系的新研究成果，还介绍了非诺贝特在心血管代谢调节中的作用，以及新型药物plozasiran的临床研究进展。
甘油三酯的在心血管健康中的预测作用
高甘油三酯血症（HTG）是国人常见的血脂异常类型。流行病学研究表明，HTG 是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及急性胰腺炎的危险因素之一，且与超重/肥胖、胰岛素抵抗/2 型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、慢性肾脏病有明确关联[1]。虽然甘油三酯（TG）本身并不具有直接致动脉粥样硬化（AS）的作用，但富含 TG 的脂蛋白（TRL）可直接参与 AS 的形成，从而导致 ASCVD 的发生风险增加[1]。
为了评估甘油三酯在心血管健康中的预测价值，本次 ESC 大会公布了一项长达 9.3 年的随访研究，探讨了基线甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数与心血管事件或全因死亡率之间的关联[2]。研究纳入患有代谢综合征（MetS）的中青年患者，研究期间共记录了 463 例全因死亡和 143 例心血管事件，结果显示， 当 TyG 指数从最低的四分位数 Q1（< 8.78）增长到最高的四分位数 Q4（≥ 9.54）时，心血管事件和全因死亡率的发生风险分别显著增加 1.29 倍（aHR：2.29；95 CI 1.22～4.31，P = 0.01）和 59%（aHR：1.59；95 CI 1.0.9～2.32，P = 0.02），研究表示基线 TyG 指数与 MetS 患者心血管事件和全因死亡率之间呈「J 形」关联（图 1）[2]。
图 1. TyG 指数与心血管事件（左图）和全因死亡率（右图）之间的风险比
非诺贝特在心血管代谢调节中的突出贡献
2023 年发布的《高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识》指出，对于 HTG 患者， 应在严格改变生活方式的基础上，启动贝特类药物或其他降 TG 药物（如处方级 ω-3 脂肪酸、烟酸类药物等）治疗。贝特类药物是过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARa）激动剂，能显著增加脂蛋白酯酶（LPL）活性，同时减少 ApoC Ⅲ 的合成，促进 TG 脂解及极低密度脂蛋白（VLDL）清除，贝特类药物可将 TG 降低 25%～50%[1]。
此前，FIELD 研究和 ACCORD 血脂研究提示，非诺贝特可能有助于减少 2 型糖尿病合并 HTG 患者的心血管事件[3,4]。本次 ESC 2024 大会上公布的一项研究，再次证实了非诺贝特在心血管代谢中的获益[5]。该项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究共纳入 72 例中度至重度无症状主动脉瓣狭窄（AS）患者，以 4：1 的方式随机分配至非诺贝特每日 200 mg 组（n = 59）或匹配的安慰剂组（n = 13），持续治疗 6 个月，所有受试者在 0 个月和 6 个月时接受了心脏磁共振（CMR）和运动测试[5]。主要终点是通过质子磁共振波谱（1H-MRS）测定的心肌甘油三酯含量（MTG）的变化。次要终点指标包括通过磷磁共振波谱 （31P-MRS）测定的心脏能量学（PCr/ATP）的变化。
结果显示，与基线相比，非诺贝特组的 MTG 显著减少（平均变化为 -0.40 ± 0.97；95% CI：-0.74，-0.06；P = 0.02）。在次要终点方面，与安慰剂组（0.11 ± 0.75；95% CI -0.42，0.65；P = 0.64）相比，非诺贝特组患者的 PCr/ATP 有改善趋势（0.14 ± 0.48；95% CI：- 0.03，0.30；P = 0.05) （图 2）。此外，非诺贝特组患者的舒张功能也得到显著改善（舒张期纵向峰值应变率 9.6，95% CI：1.13，18.1；P = 0.02），而安慰剂组无显著获益（图 3）。结果表明，非诺贝特对心脏的代谢有显著改善，尤其是在心肌脂肪代谢和舒张功能方面。
图 2. 两组患者治疗前后 PCr/ATP 的变化情况
图 3. 两组患者治疗前后舒张期纵向峰值应变率的变化情况
未来 TG 管理的新前景：从非诺贝特到新型治疗药物
除了非诺贝特在 TG 代谢调节中的突出作用外，未来的 TG 管理也在探索新的药物干预路径。本次 ESC 2024 大会公布了 plozasiran 药物的 III 期研究（SHASTA-3 和 SHASTA-4 研究）设计和原理[6]，主要探讨 plozasiran 在严重高甘油三酯血症（sHTG）患者中的安全性和有效性，包括急性胰腺炎的发生风险。目前正在研究的 plozasiran 是一种创新的小干扰 RNA 治疗药物，靶向肝脏中关键的脂蛋白调节因子 ApoC3，以抑制 TG 的代谢与清除。既往 II 期研究结果显示，plozasiran 在严重高甘油三酯血症（sHTG）患者中能够显著降低 TG 水平，这一结果表明它有潜力预防与 sHTG 相关的 ASCVD 与急性胰腺炎。这些研究结果将为未来高甘油三酯血症的治疗提供更多选择，特别是对于现有疗法效果不佳的患者[6]。然而，由于研究仍在进行中，plozasiran 等新药物是否能够全面应用于临床实践还有待更多的考察与证据支持。
总结
在 ESC 2024 大会上，关于 TG 与心血管健康关系的研究可谓「层出不穷、百花齐放」，为我们揭示了 TG 在心血管代谢中的重要作用。既往数据发现，HTG 是 ASCVD 和急性胰腺炎的重要危险因素，新的证据揭示了 TyG 在心血管健康中的预测价值。此外，非诺贝特通过降低 MTG 及改善心脏代谢和舒张功能，展示了其在心血管代谢调节中的显著作用。未来，新型药物如 plozasiran 等也为 HTG 的治疗带来了新的希望，但仍需更多临床研究验证其疗效和安全性。
参考文献
[1]. 高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识工作组. 高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识[J]. 中国循环杂志,2023,38(6):621-633.
[2]. 2024 ESC-The triglyceride-glucose index is a predictor for cardiovascular events and all-cause mortality in young and middle-aged patients with metabolic syndrome.
[3]. Scott R, et al. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study[J]. Diabetes Care, 2009, 32(3): 493-498.
[4]. Ginsberg HN, et al. Effects of combinationlipid therapy in type 2 diabetes mellitus[J]. N Engl J Med, 2010,362(17): 1563-1574.
[5]. 2024 ESC-Fenofibrate modulates cardiac energy metabolism in moderate-severe aortic stenosis: a mechanistic double-blinded randomised controlled MR trial.
[6]. 2024 ESC-Rationale and design of the SHASTA-3 and SHASTA-4 studies: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 studies of plozasiran in patients with severe hypertriglyceridemia.