2025中国呼吸学科发展大会 | 重度哮喘新突破！张旻教授详解精准靶向治疗策略
2025中国呼吸学科发展大会 | 重度哮喘新突破！张旻教授详解精准靶向治疗策略
重度哮喘是哮喘致残、致死的主要原因，不仅显著影响患者的生活质量，也造成了沉重的社会经济负担。目前，我国哮喘管理中提升重度哮喘控制水平堪称重中之重。在2025年中国呼吸学科发展大会上，上海交通大学医学院附属第一人民医院张旻教授分享了重度哮喘面临的疾病挑战及精准靶向治疗策略，为临床实践提供了新的思路和选择。
为进一步推动我国呼吸学科发展及呼吸疾病防治体系与能力建设，中国呼吸专科联合体、协同医疗健康基金会共同主办“中国呼吸学科发展大会”。会议邀请全国呼吸与危重症领域的知名专家、学者与医院管理者以及行政主管部门相关人员齐聚一堂，共商呼吸领域发展大计。
在我国哮喘领域，重度哮喘的治疗无疑是十分关键和极具挑战性的议题。本次呼吸学科发展大会上，上海交通大学医学院附属第一人民医院张旻教授以“重度哮喘面临的疾病挑战及精准靶向治疗策略”为主题，为与会专家学者带来了内容丰富、见解独到的精彩分享。本文对此进行总结提炼，以飨读者。
重度哮喘面临更严重的疾病挑战
重度哮喘是哮喘致残、致死的主要原因，不仅显著影响患者的生活质量，也造成了沉重的社会经济负担[1]。张旻教授从疾病控制、疾病预后、生活质量等多个关键维度深入剖析了重度哮喘所面临的疾病挑战。
在疾病控制方面，重度哮喘患者不仅面临着更严重的哮喘症状，也伴有更高的急性发作风险，一项纳入145名重度哮喘患者的横断面研究显示，64.1%（93名）患者在过去1年内发生≥2次急性发作[2]；在疾病预后方面，相较于非重度哮喘，重度哮喘患者更容易进展为不可逆的气流受限，这往往提示更差的疾病预后[3]；而严重的疾病症状和频繁的急性发作使得患者生活质量进一步下降，导致学业受挫、工作能力丧失、焦虑抑郁，严重者甚至发生早年死亡[4,5]。
鉴于这一沉重的疾病负担，探寻行之有效的治疗手段已然迫在眉睫。然而，张旻教授表示，目前哮喘治疗遵循以激素使用为主的阶梯治疗方案，这一治疗方案下大多数重度哮喘患者未实现有效控制。一项前瞻性研究表明，即使接受2周口服糖皮质激素（OCS）强化治疗后再接受长期高剂量ICS/LABA+OCS治疗，仍有多达74.5%的重度哮喘患者难以实现哮喘控制[6]。
基于此，张旻教授指出，临床中需要探索更为有效的治疗方案。随着精准医疗的蓬勃发展，靶向治疗作为前沿探索方向，有望打破现有僵局，为重度哮喘患者带来新的希望与转机。
EOS在哮喘慢性炎症发生发展中扮演关键角色
哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，而重度哮喘的气道炎症水平通常较轻中度哮喘更为严重，与多种炎症细胞和炎症因子的异常产生和释放有关[1]。深入剖析这一复杂且关键的炎症机制，精准锁定潜在的治疗靶点，对于推动重度哮喘迈向精准化、个性化治疗新阶段具有重要意义。
对此，张旻教授强调，嗜酸性粒细胞（EOS）是哮喘炎症的关键效应细胞，参与多种重要的病理机制改变，与疾病预后息息相关。
在病理机制方面，EOS可介导多种重要病理改变，引起炎症循环。
在过敏性和非过敏性炎症通路中，气道受到过敏原等诱因的刺激，导致白介素（IL）-5、IL-4、IL-13等与EOS相关的细胞因子释放，进而介导EOS的分化、激活、募集和浸润[7,8]。当EOS激活并在组织内聚集，便会持续释放主要碱性蛋白（MBP）、EOS过氧化物酶（EPO）等多种毒性蛋白和IL-4、IL-13等多种细胞因子，进而引起气道高反应、黏液过度分泌、组织损伤及气道重塑等一系列病理改变[9]。
此外，据张旻教授介绍，由EOS分泌的炎症毒性介质引起的气道机械损伤会进一步诱发炎症反应，形成恶性循环；与此同时，IL-4、IL-5和IL-13等炎症因子还可使该“炎症循环”愈演愈烈。
在疾病预后方面，高EOS水平与疾病未来风险高度相关。
鉴于EOS在炎症发生发展中的核心作用，高EOS水平的哮喘患者群体往往面临更高的疾病未来风险。
以一项源自英国的横断面研究为例，相较于血EOS[10]。不仅如此，另一项研究对比了痰EOS≥3%与痰EOS[11]。而从死亡风险维度来看，相关研究同样证实，相较于EOS未升高（血EOS＜450个/μL）的哮喘患者，EOS升高（血EOS≥450个/μL）患者的死亡风险增加3倍以上[12]。
基于上述研究结果，张旻教授深刻指出，尽管各研究在界定高EOS水平时所采用的阈值并不相同，但殊途同归，它们所揭示的关键信息高度一致：高EOS水平哮喘患者的疾病预后不容乐观。
在临床治疗方面，EOS水平可用于指导个体化治疗。
一篇刊载于《新英格兰医学杂志》的文章明确指出，EOS既是重度哮喘极为重要的生物标志物，也是重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）治疗中的核心干预靶点[13]。鉴于此，文章推荐在临床实践中优先以EOS水平作为分型依据，为重度哮喘患者选择合适的生物制剂，并指出对于EOS水平升高的重度哮喘患者，应采取靶向EOS的精准治疗策略，直击核心，最大程度地消除EOS相关气道炎症，从而有效改善病情，提升治疗效果。
针对这一推荐，张旻教授进一步指出，在各国的重度哮喘患者中，SEA均占主导地位[14]。而聚焦我国的重度哮喘患者群体，SEA的占比同样引人关注，高达76.8%[15]。这也提示在临床中需对SEA给予高度关注。
本瑞利珠单抗为SEA提供精准靶向治疗新选择
对于SEA的治疗，临床如今已有了新的“武器”。正如张旻教授所介绍的，本瑞利珠单抗是精准靶向EOS的生物制剂，可通过直接与EOS表面的IL-5受体α（IL-5Rα）结合以及抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）的双重机制，高效降低血液和组织中的EOS水平，同时更大程度避免对免疫平衡的影响，为SEA患者带来显著获益。
➤快速、持续改善哮喘症状：相较于安慰剂，本瑞利珠单抗给药24h即可观察到夜间急救药物的使用次数下降；给药3天，本瑞利珠单抗组夜间急救药物和每日急救药物的使用次数均显著下降[16]。不仅如此，在长达2年的治疗期间，本瑞利珠单抗治疗可持续改善症状控制，哮喘控制问卷（ACQ-6）评分较基线降低1.54[17]。
➤显著、长期减少急性发作：相较于安慰剂，本瑞利珠单抗治疗48周显著降低哮喘年急性发作率高达74%[18]。更令人惊喜的是，在本瑞利珠单抗治疗5年期间，每年有75%以上SEA患者维持0急性发作，至第5年，近90%（87%）的SEA患者未发生急性发作[19]。
➤大幅、持续提升肺功能：本瑞利珠单抗治疗第4周即较基线改善SEA患者吸入支气管舒张剂前第一秒用力呼气容积（pre-BD FEV1）239mL，并可持续改善肺功能超过2年[17]。
➤实现OCS减量甚至停用以及ICS减量：OCS依赖的SEA患者接受本瑞利珠单抗治疗后，约63%停用OCS，超过90%停用OCS或将OCS剂量降至5mg及以下[16]。此外，接受本瑞利珠单抗治疗后，超过90%SEA患者在维持症状控制的同时可减少ICS-福莫特罗使用[20]。
➤长期治疗安全性良好：在5年的临床研究数据中，本瑞利珠单抗展现出良好的治疗安全性和耐受性[19]。
上述研究充分证实了本瑞利珠单抗在SEA治疗方面的卓越疗效。不仅如此，在治疗维持期，该药物的使用频率为每2月一次，这意味着患者每年仅需使用6次，更为便利。基于这些优势，张旻教授指出，本瑞利珠单抗已成为SEA患者的全新治疗选择，其在临床中的应用有望为患者带来显著获益，切实改善患者的病情和生活质量。
小结
在我国哮喘管理中，提升重度哮喘控制水平堪称重中之重。EOS作为哮喘炎症的核心效应细胞，深度参与病理改变，紧密关联疾病预后，精准引导临床治疗路径抉择，是改善重度哮喘控制现状的“突破口”。本瑞利珠单抗通过双重机制精准靶向EOS，可高效降低EOS水平，从多维度改善患者获益，不仅为SEA患者带来新的治疗选择，也助力重度哮喘治疗迈向精准、高效、个体化新阶段。