调控“细胞命运”的中科院院士：越深入研究，越敬畏生命
调控“细胞命运”的中科院院士：越深入研究，越敬畏生命
经过同济大学综合楼1805室时，常有人被名牌上的字样惊住、停留细读：“细胞干性与命运编辑前沿科学中心”。这是教育部批准建设的首批前沿科学中心之一。在那扇棕色大门之后，是去年新当选中科院院士的同济大学生命科学与技术学院高绍荣教授。他带领团队二十年如一日，拨开层层迷雾，勇闯生命科学的无人区。
高绍荣教授与实验室的青年教师和学生们合影。均受访者供图
细胞命运如何编辑？生命历程能否逆转？
细胞命运调控：从多能干细胞到特化细胞
高绍荣教授的主要研究领域是“细胞命运调控”。他解释说，无论是胚胎发育还是重编程，都是细胞的命运在改变。观察和了解细胞命运转变过程，解析细胞命运转变的调控机制是生命科学基础研究的重要领域。
每个人都是由受精卵细胞发育而来。卵子在受精后获得受精卵，受精卵和随后几次细胞分裂产生的细胞，每一个都具有发育为成熟生命体中各种细胞类型的能力，这一类细胞被称为多能干细胞。多能干细胞就像生命之树的树干一样，随着胚胎的进一步发育，多能干细胞发育成多种前体细胞，并形成200多种不同类型和功能的细胞，这个过程科学上称为分化，就像从树干上长出了各种各样的枝条。
这一过程会受到表观遗传调控。表观修饰调控了基因的表达和后续蛋白加工，从而形成不同细胞的分子组分差异和功能差异，这对于它们完成成熟身体内的各项特定使命至关重要。研究人员从中可以深度了解分化过程的细胞命运调节机制。
细胞特化的可逆性：从克隆羊到iPS细胞
人们最初认为，这趟从非成熟细胞到特化细胞的旅程是“单行线”的。也即细胞在成熟过程中是以不可逆的方式发生着改变，不可能回到非成熟、多能的阶段。然而60多年前，一位英国科学家约翰·戈登对这一“公理”提出挑战。他认为已分化细胞的基因组仍然含有其发育成生命体各种类型的细胞所需要的全部信息，因此依然有回复发育潜能的机会。为此，他用蝌蚪肠道的分化后体细胞的细胞核替换掉青蛙卵细胞的细胞核，刺激这个新组装的“受精卵”发育成一只功能完全的蝌蚪并最终长成如同实验室培养出的成体青蛙。这也是最早的克隆动物实验，证明成熟细胞的细胞核依然可以逆转细胞命运，重新具备发育潜能。这被认为是细胞特化“可逆转”的标志。
在戈登的发现40余年后，2006年，日本科学家山中伸弥在一项突破性的研究中使用转录因子的过表达实现了细胞命运的逆转，并建立了诱导多能干细胞（iPS）。他首先研究了从胚胎分离获得的胚胎干细胞。这种干细胞最初由科学家马丁·伊文思（2007年诺奖得主）从小鼠囊胚分离培养获得。山中伸弥首先鉴别了保持胚胎干细胞发育潜能的可能基因，并尝试将这些基因在已分化的体细胞中表达，尝试分离最终能在干细胞的培养条件下生长的细胞。他还进一步将基因组合进行优化缩减，证明通过3—4个转录因子的过表达就可以将成熟细胞变成多能干细胞。他也证明这种逆转产生的iPS细胞在形态、基因和蛋白表达、表观遗传修饰、细胞生长和体外分化能力、体内畸形瘤和胚胎嵌合能力等方面都与胚胎干细胞相似。后续的科学家也仿照iPS建立的方法，用转录因子将细胞从一种类型转分化为另一种类型。
这两项突破性的发现彻底改变了学界对于发育和细胞特化的看法，也为目前的干细胞和再生医学创造了新的可能。现在，我们知道成熟细胞并不需要永远局限在它的特化功能里，可以逆转实现重编程或者被操控改变。历史被改写，新的研究领域产生。
2009年：iPS细胞真正多能性的证明
2009年时，高绍荣教授在北京生命科学研究所工作，回国组建实验室没多久。2006年iPS技术被报道后，他就根据已发表文献建立了可诱导的慢病毒表达系统，将4个转录因子Oct4、Sox2、c-Myc及Klf4转入小鼠成纤维细胞，建立了iPS细胞。他们将iPS注入至四倍体小鼠囊胚中，再移植到假孕小鼠体内发育成胎儿，最终首次得到了完全由诱导多能干细胞发育而来的成体小鼠。这对于iPS细胞的应用来说是非常重要的一个里程碑。
当时，美国麻省理工学院教授、美国科学院院士、沃尔夫奖获得者Rudolf Jaenisch等都对他们的工作给予高度评价。他们利用iPS技术可以获得病人特异的干细胞，还能在体外进行组织分化，可以让人们更好地理解疾病的根源，通过修复遗传突变，可以为遗传病的治疗提供新方案。
对生命科学的敬畏与伦理考量
对于生物学家来说，越深入研究，对生命越充满敬畏。无论是基础研究，还是进入临床，他们和其他探索者一样，谨守生命科学和医学的原则。此前，胚胎干细胞在人类疾病治疗中的应用就面临获取材料的伦理问题，而iPS细胞可以由自身体细胞获得，同时又回避了伦理问题；其能分化生成各种组织细胞，移植时也能避免排异和伦理问题，因而被视为未来再生医疗的重要材料。
与此同时，随着技术的不断发展，研究需求与方法也有所变化，他们做研究要用到模式动物，最终应用到临床，新的技术和方法发展也需要伴随科学伦理的发展。长久以来，高绍荣教授与国际干细胞研究组织的同行们一道，积极讨论伦理边界与科学创新，希望工作中发现的“生命奥秘”更好地服务于人类、服务于社会。这是他作为研究者的价值所在。
干细胞研究的国际竞争与未来展望
干细胞研究是当今世界生命科学研究的前沿。目前，他们的研究应该是处于第一方阵的位置。
高绍荣教授长久以来最大的愿望就是让干细胞技术造福人民健康，能够在临床上给更多疾病的预防和治疗带来新方法，让此前无法治愈的“绝症”，比如地中海贫血、遗传性耳聋、肌肉萎缩，ALS（渐冻症）等疾病有机会被根治。
干细胞除了我们提到的胚胎干细胞和iPS细胞这种多能性干细胞，还有造血干细胞等成体干细胞，都非常重要。从分化的能力来说，胚胎干细胞分化能力是最好的，既可以分化为心肌细胞，也可以分化成毛发等各种各样的细胞，因而具有治疗多种疾病的潜能。从2010年美国科学家尝试利用胚胎干细胞修复脊髓损伤开始，科学家尝试探索使用人胚胎干细胞治疗帕金森病和糖尿病等。但是几道红线拦住了全世界的科学家，一是伦理因素，二是这种从胚胎中取出来的细胞会跟病人存在免疫排斥。如今， iPS诱导的方法可以无须使用胚胎材料就得到与病人遗传信息相同的多能干细胞，很多疑难杂症或可迎刃而解。
针对许多人关注的癌症，理论上iPS细胞也是可以有所为的。例如免疫细胞可以杀伤肿瘤细胞，他们可以把病人的iPS细胞分化为免疫细胞，通过移植iPS分化获得的免疫细胞，就有可能更好地清除癌细胞。
从克隆羊到干细胞研究的学术历程
高绍荣教授的学术生涯始于1997年，当时英国爱丁堡罗斯林研究所宣布克隆出世界上第一只用已经分化的成熟的体细胞（乳腺细胞）克隆出的羊——多莉羊。这一发现推翻了传统的发育生物学观点，证明终末分化的哺乳动物体细胞也能够被卵母细胞重编程，并进而发育成一个完整的个体，标志着生物技术新时代的来临。
1996年，高绍荣教授从中国农业大学硕士研究生毕业后，考入中国科学院动物研究所生殖生物学国家重点实验室攻读博士学位，研究动物胚胎学。他的导师陈大元教授是童第周先生的学生，在体细胞核移植研究领域具有很高的水平。克隆羊多莉的出现，让他渴望在这个领域深度拓展。由于当时国内条件有限，1998年他有幸去了美国罗得岛州的布朗大学参与联合培养，从事核移植的研究工作，受益匪浅。
1999年底，他看到一则英国罗斯林研究所实验室招收博士后的广告，发布广告的正是“克隆羊之父”伊恩·维尔穆特。投递简历并通过面试后，他顺利地来到维尔穆特的实验室。这是他科研生涯相当重要的一个阶段，在那儿的两年，他开始做小鼠克隆胚胎发育的课题。
小鼠遗传背景清晰，生长周期短、繁殖力强，并且体形小，便于饲养管理，可以说是研究哺乳动物克隆胚胎发育最好的动物模型。但真的做起小鼠克隆实验，难点也不少。虽然此前这个实验室成功克隆出多莉羊，但小鼠克隆的难度并未因此降低。一个重要原因就在于小鼠卵母细胞非常脆弱，显微操作难度较大。不过，功夫不负有心人，凭借在国内练就的基本功，他成为英国成功获得克隆小鼠的第一人。
不过，罗斯林研究所主要方向还是大动物的克隆，小鼠实验的基础并不完备。2002年他再次回到了美国，在费城坦普尔大学菲尔斯癌症与分子生物学研究所做博士后研究。那边的实验室是专门做小鼠胚胎发育研究的，设备很先进，实验条件很成熟。在那里工作的两年间，他接触到更多的分子生物学技术。
2004年，美国康涅狄格州大学再生生物学中心聘请他担任助理教授，这个中心的主任是美籍华人生物学家杨向中。杨先生曾成功利用牛耳细胞在美国培育出首只克隆农场动物——克隆牛“爱美（Amy）”，被誉为“克隆牛之父”。他非常看好治疗性克隆研究，并给出了“治疗性克隆”的定义——将病人的皮肤细胞或其他体细胞通过克隆途径转变成可以分化为任何一种细胞、组织或器官的胚胎干细胞，然后把这种细胞用于器官移植、再生等治疗领域。这个理论对他影响很大，它代表着一个远大的梦想。
2004年，赵光泉博士来康涅狄格州大学做报告，他也是做干细胞生物学研究的，是北京生命科学研究所最早的一批研究员之一。他对他说：“国内需要做干细胞研究的科学家，你应该回国干一番事业。”
那是他第一次听说“北京生命科学研究所（NIBS）”。在通过各种途径了解后，他动心了。一是在外多年，始终有着回国回家的情结，希望在祖国的土地上做出更多创新性工作。二是也亲身感受到海外华人科学家在发展中的种种限制。三是了解到北京生命科学研究所是当时国家基础研究的试验田之一，机制很灵活，给了基础科学研究人员更大的空间。所长王晓东深耕细胞凋亡研究领域，当选美国科学院院士。当时王晓东在在全球范围内招人，他没多想便投出了简历。
他与王晓东老师在得克萨斯大学西南医学中心面谈后，2005年9月，“高绍荣实验室”在北京生命科学研究所正式成立。当时，他的妻子和两个孩子跟他一起回国，没有留一点退路。不留退路，是因为如果知道有第二条路可以选，或许就走不好了。当知道只有一条路的时候，你才能把这条路走好。而让他如此坚定的原因就是，所里给了绝对的研究自主权。更重要的是，他相信中国的发展会越来越好，也会为科学家创造更好的发展空间。
从北京到上海：科研与人才培养的双重使命
高绍荣教授在国外工作了8年，回国后在北京工作了8年，这期间带领团队在体细胞重编程分子机制与干细胞研究领域发表高水平研究成果60余篇。2013年他来到上海，来到同济大学。当时是出于怎样的考虑？
高绍荣教授非常感谢时任同济大学校长裴钢院士的邀请。裴钢院士希望把干细胞研究与转化作为同济大学生命科学重点发展方向之一。他希望高绍荣教授来当生命科学与技术学院的院长，把干细胞研究在同济做大做强。当时他是国家干细胞重大研究计划专家组成员，他非常认同干细胞发展的重要性，也希望能够在同济大学这个更大的平台上发展，并在这个领域中培养更多的优秀青年人才。
2016年9月，他的团队在《自然》杂志上发表的研究成果对研究胚胎发育异常、提高辅助生殖技术的成功率具有重要意义，入选了2016年度“中国生命科学领域十大进展”。
培养年轻科研人才的“长跑”精神
高绍荣教授领衔的干细胞生物学教师团队此前获评“全国高校黄大年式教师团队”，可以说，一座高峰带出了群山。他从2005年回国到现在，带出了近60位博士。特别骄傲的是，其中有12位成长为“四青”人才（“国家优秀青年科技人才计划”的简称）。从北京到上海，团队的氛围一直都很好。现在团队青年教师和学生加起来近百人了，其中，有7位“四青”人才和2位从国外引进的特聘研究员。
作为老师，对学生肯定要关心。在北京的时候，他们“五一”“十一”常来他家一起烧烤团建，这对提高团队的凝聚力很有帮助。但是另一方面，他认为老师是老师，学生是学生，老师要树立自己的威信，不是说要“凶”、要“卡”，而是要通过自身的学术水平、待人接物，树立榜样，让学生真正信服。只要不外出开会，他每天早晨7点不到就去实验室，晚上8点以后才离开，常年如此。老师要有表率作用，亲力亲为，不仅仅是教科研，还要教做人。
除了言传身教，手把手教，他也鼓励他们敢于创新，不要老是跟随别人，应该通过读文献、读教科书，想清楚各自领域里最重要的问题是什么。现在团队里的年轻老师高亚威是他的学生，交大本科生，在他的实验室读的博士，留校工作后对RNA修饰特别感兴趣，他帮他联系到RNA修饰领域顶尖的美国芝加哥大学何川老师实验室进行访学。她进修两年后回来搭建了RNA方面的研究平台，现在在早期胚胎发育的RNA调控领域有很多原创性发现。和她一样，他有多位学生已经成长为科研骨干，形成了团队中阶梯式人才培育体系。大家在聚焦国际干细胞基础与转化的重大基础科学问题的同时也形成了各自的特色，能够协作互补，更好更高效地完成项目研究。另外，他们还向清华、协和、中山大学等输送了优秀的科研人才。
未来，实验室的方向将拓展至“人的衰老”——人在细胞层面是如何衰老的？他对这个细分领域非常感兴趣，希望把很多研究聚焦到“干细胞衰老”这块，鼓励更多年轻人尝试新东西，对此进行更深的理解和探究。
跑步与科研：坚持的力量
高绍荣教授的实验室有个特殊规矩：鼓励大家跑步，跑步成绩好还有奖品。
没错。现在的年轻人手机看太多了，不管是身体还是心理，抗压能力都不太强。他们有个跑步打卡群，满勤会有红包领。做科研最重要的是坚持，别人不能坚持而你能坚持，那就能跑到最后。另一方面，做科研更要有一个强健的身体，所以他希望他们通过锻炼身体磨砺心性，更好地生活，更好地工作。
他自己也喜欢跑步，从初中开始到现在，长跑没有断过。他初中时候是班长，班级参加校运动会成绩太差，他作为班长急了，就带着同学练长跑，倒把自己练出来了，还加入了校田径队，5000米跑、10000米跑、越野赛最拿手。之前他经常生病，开始长跑后也不生病了，身体素质和毅力都练出来了，受益终身。
他跟他们说，短跑靠天赋，长跑是可以练出来的。他希望他的团队充满 “长跑”的氛围。
本文原文来自腾讯新闻