CDH6靶向药物研究进展：多药企齐发力，开启肿瘤治疗新希望

CDH6靶向药物研究进展：多药企齐发力，开启肿瘤治疗新希望

CDH6靶向药物研究领域近期迎来重要突破。第一三共（中国）宣布其CDH6靶向抗体偶联药物R-DXd在中国完成首例患者给药，成为首个进入II/III期研究的国产CDH6靶向ADC药物。同时，普众发现与Adcendo ApS达成超10亿美元的全球独家开发协议，先声药业的CDH6 ADC药物SIM0505临床试验申请也获NMPA受理。这些进展不仅凸显了CDH6作为肿瘤治疗新靶点的重要性，也为患者带来新的治疗希望。

1. CDH6简介

CDH6（钙粘蛋白-6或K-钙粘蛋白）是一种属于II型经典钙粘蛋白家族的单次跨膜蛋白，由790个氨基酸构成，包含胞外结构域、跨膜区和胞内尾巴。其基因位于人类第五号染色体上，主要在上皮细胞的基底外膜中发挥重要作用，负责介导钙依赖性的细胞间粘附，维持组织的完整性和正常的细胞排列。在正常生理状态下，CDH6通过胞外结构域与相邻细胞上的CDH6或其他钙粘蛋白相互作用，但在多种恶性肿瘤中，如卵巢癌和肾细胞癌，其表达显著上调，并与不良预后相关。CDH6的功能异常可能影响肿瘤细胞的浸润、转移及复发，因此成为抗癌研究的热门靶点。目前，针对CDH6的抗体药物偶联物（ADC）正在开发中，例如第一三共的DS-6000a和昂阔医药的CUSP06，这些药物在临床试验中显示出良好的疗效，为肿瘤治疗提供了新的希望[1]。

2. CDH6在肿瘤中的调控机制

CDH6在肿瘤中的调控机制主要涉及其在细胞间粘附和信号传递中的作用。研究发现，CDH6通过与整合素αIIbβ3和α2β1相互作用激活SRC、FAK、AKT、ERK等关键信号通路。例如，SRC和FAK在细胞粘附和迁移中发挥重要角色，CDH6通过激活这些通路促进肿瘤细胞的迁移和浸润；AKT作为主要的生存信号通路，其激活能够抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤细胞的存活；而ERK信号通路则与细胞增殖密切相关，CDH6通过此途径进一步促进肿瘤细胞的增殖。此外，在肿瘤微环境中，CDH6还可能通过影响免疫细胞的功能来促进肿瘤进展。研究显示，CDH6可以调节肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的极化状态，使其向促肿瘤表型转变。这种极化状态可能导致免疫抑制环境的形成，从而帮助肿瘤逃避免疫监视。因此，CDH6不仅在肿瘤细胞的生物学行为中发挥重要作用，也为癌症治疗中的重要靶点（图1）[2-3]。

图1. CDH6在肿瘤中的调控机制[3]

3. CDH6和多种肿瘤密切相关

3.1 肾癌

CDH6在肾癌中的研究越来越受到重视。研究表明，CDH6在肾细胞癌（RCC）中高表达，这种表达与肿瘤的生长和转移相关。CDH6的过度表达被认为是肾癌细胞侵袭性增强的重要因素之一。Rubén A. Bartolomé等人的研究指出，CDH6通过与整合素（如αIIbβ3和α2β1）的相互作用，促进细胞粘附、迁移和增殖，从而可能导致癌细胞的转移性播散。针对CDH6的抗体药物偶联物（ADC）正在开发中，其中Raludotatug Deruxtecan（DS-6000a）是一款针对CDH6的ADC药物，在临床前研究中显示出对卵巢癌和肾癌模型的有效性。此外，另一款名为CUSP06的CDH6 ADC也正在研发中，其在体外对多种CDH6阳性癌细胞系表现出强大的抗增殖活性。CDH6不仅成为理解肾癌生物学的重要分子，也为未来靶向治疗提供了新的机会[4-6]。

3.2 卵巢癌

CDH6在卵巢癌中表现出高表达，与疾病进展和较低的生存率相关。初步研究显示，DS-6000a在治疗铂耐药的晚期卵巢癌患者中展现了良好的安全性和有效性。在一项I期临床试验中，患者的客观缓解率达到46%，疾病控制率高达98%。在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的数据表明，DS-6000a在既往接受过多种治疗的卵巢癌患者中表现出持续的临床疗效。患者的中位缓解持续时间为11.2个月，这为CDH6作为治疗靶点提供了进一步支持。当前，针对CDH6的ADC药物正在进行更多临床试验，以验证其长期疗效和安全性。这些研究不仅为卵巢癌患者提供了新的希望，也为其他高表达CDH6的肿瘤类型的治疗开辟了新的方向[7-8]。

3.3 其它肿瘤

CDH6基因在多种癌症中呈现异常表达，特别是在卵巢癌和肾癌中其表达水平较高，并与不良预后相关联。除了这两种癌症外，CDH6在胆管癌、胃癌、甲状腺癌、肝细胞癌和小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中也被发现表达量增加。CDH6的高表达与肿瘤细胞的生长和增殖密切相关，它参与了细胞间的粘附、器官的发育过程以及上皮-间质转化等关键生物学过程。鉴于CDH6在肿瘤组织中的高表达与正常组织中的低表达之间的差异，它被视为一个潜在的治疗靶点，尤其在抗体药物偶联物（ADC）的开发中展现出巨大潜力。目前，CDH6作为治疗靶点的重要性正在日益增加，预计未来将为多种癌症患者提供新的治疗选项[9-11]。

4. 药物研究进展

CDH6作为临床药物研究的新焦点，正在肿瘤治疗中显示出应用潜力。目前，以ADC抗体偶联药物为主的在研药物有DS-6000、AMT-707（CUSP06）和SIM0505，其在研适应症主要聚焦于肿瘤领域，包括某些类型的肾癌、卵巢癌等 （表1）。作用机制上，这些药物主要通过阻断CDH6介导的细胞间黏附或信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖、迁移与侵袭等恶性行为。DS-6000（Raludotatug deruxtecan，R-DXd）由第一三共研发，是一款基于DXd技术平台的抗体偶联药物（ADC），2023年默沙东与第一三共达成合作，以高达220亿美元的总交易额获得包括DS-6000在内的三款ADC的全球开发和商业化权益，DS-6000已处于临床2/3阶段，用于治疗既往接受过至少一线全身抗癌治疗的铂耐药高级别卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者。AMT-707（CUSP06）由普众发现（Multitude Therapeutics）与昂阔医药（Oncusp Therapeutics）共同开发，目前处于临床1期。SIM0505是先声药业申报的首款CDH6 ADC，目前处于临床申请阶段，其临床试验申请已获得NMPA受理。尽管CDH6药物研发尚处于早期，但随着研究的不断深入，预期将在肿瘤精准治疗领域实现突破，为癌症治疗提供新的解决方案。

表1：CDH6临床部分在研药物