技术迭代的最终受益者，环肽药物研发格局正迅速扩大
技术迭代的最终受益者，环肽药物研发格局正迅速扩大
环肽药物作为多肽领域的趋势性技术，近年来发展迅速。2023年获批的六款多肽药物中，就有三款是环肽药物。目前全球已获批上市近20款环肽药物，其中美国获批数量居首，达到12款。环肽药物在疗效、安全性方面优点突出，是全球医药行业研究开发的热点。
全球环肽药物研发热情较高
环肽是具有环状结构的多肽链，多数由5-14个氨基酸组成，分子量约500-2000Da。作为药物分子，环肽药物具有抗病毒、抗菌、抗癌、酶抑制剂等多种生物活性，环肽药物主要从天然类似物改造而来，近年来，随着生物技术、多肽合成技术日益成熟，全球环肽药物研发热情较高。
自21世纪以来，全球已获批上市近20款环肽药物，从获批药物地区分布来看，美国医疗水平、科研水平处于全球领先水平，其获批的环肽药物数量位居全球首位，达到12款，日本、加拿大、法国、瑞士、意大利等国家均有环肽药物获批上市，但获批量远低于美国。现阶段，全球在研环肽药物数量已达到数百种，部分药物已进入临床后期阶段，随着研究不断深入，未来将会有更多环肽药物获批进入市场。
环肽药物在治疗癌症、心血管疾病、糖尿病等方面展现出良好应用前景，在获批上市的环肽药物中，抗感染类药物占比最高，达到四成左右，其次为内分泌类药物，占比达到25%以上，第三名为消化系统类药物。
环肽药物在肽药物市场中占据重要地位，在全球已上市的肽药物中，环肽药物占比约为六成。环肽药物在疗效、安全性方面优点突出，是全球医药行业研究开发的热点，近年来，全球布局企业数量在不断增长，包括美国百时美施贵宝公司、美国艾伯维公司、美国辉瑞制药、加拿大Aurinia制药、美国Rhythm、法国易普森公司等公司。
环肽药物可分为靶向胞内蛋白环肽、靶向外膜蛋白环肽以及抗微生物环肽三类，靶向胞内蛋白环肽代表药物有罗米地新、伏环孢素等，伏环孢素为加拿大Aurinia制药产品，于2021年获批上市，用于狼疮性肾炎的治疗；靶向外膜蛋白环肽代表药物有利那洛肽、普卡那肽、齐考诺肽、血管加压素等；抗微生物环肽代表药物有达托霉素、阿尼芬净、米卡芬净等。
环肽较线性肽的优势
与传统药物相比，多肽类药物具有以下优点：
（1）高效性：在较低的剂量或者浓度下即可表现显著的活性；
（2）分子大小适中：处于小分子和抗体之间，可能兼具小分子透膜和抗体模拟蛋白质功能的特性；
（3）免疫原性低：由于多肽由氨基酸构成，肽序列的设计往往选用与人同源的序列，因此副作用小；
（4）合成效率高：目前氨基酸数量在50个以内的肽片段均可使用固相合成法定量合成。这有利特性使得多肽类药物成为我国生物医学领域重要研究方向之一，也成为了世界新药研究开发领域的一 大热点。
尽管多肽类药物治疗前景广阔，但本身仍存在以下不足：
（1）体内半衰期短，易被各类蛋白酶降解而但导致口服利用率低；
（2）与靶标结合不稳定；
（3）不易透过细胞膜进入细胞内发挥作用。
针对以上缺点，如今多肽药物研发的热点主要集中在保持原有生物全部活性的基础上，通过外加修饰达到稳定结构和增强靶标结合力的目的。环化作为锁定构象和稳定结构的最佳策略，一直都是研究的侧重点。
越来越多的研究发现，环肽可以显著提高多肽的活性。与线性类似物相比，环肽的靶标亲和力得到大幅度提高，对蛋白水解酶的稳定性明显增强，在某些情况下，还更容易进入细胞。目前，对于环化之所以能有效改善线性肽理化性质的原因，学术界还存在众多议论，较为经典的解释为：线性肽的构象相对自由且无序，环化赋予了线性肽一定程度上的构象锁定和官能团预组织，从而降低了与靶标结合时造成的熵损失。
环肽药物兼具了良好稳定性、高特异性、高亲和力以及低毒性等特征，这些优良的特性使其在新药开发领域备受欢迎。目前已有40多种环肽药物在临床上广泛使用，其中不乏像万古霉素、达托霉素和多粘菌素B等天然环肽抗生素药物，可用于因细菌感染而引起的炎症；也有像奥曲肽(Octreotide)及其类似物帕瑞肽 (Pasireotide)等来源于内源性生长抑素衍生物的环肽药物，在体内具有比生长抑素更长的半衰期，可用于治疗肢端肥大症；也有像ALRN-6924这种通过优化环肽药物ATSP-7041而来的MDM2和MDMX双靶点环肽抑制剂，它可以阻断p53与MDM2和MDMX的结合并恢复由p53介导的肿瘤细胞凋亡。
治疗分子
是环肽的主要应用场景
在过去的几十年中，自然界中已经发现1000余种环状肽，其中临床上已经批准了超过40种环肽药物，几乎每一年都有全新的环肽药物进入市场，甚至在过去20年间FDA和EMA批准的60余种多肽药物中，就有近2/3均为环肽结构，足见其举足轻重的地位。
而根据目前环肽的应用场景区分，其可以作为药物辅助分子，也可以利用其独特的靶向特性，应用于造影、诊断以及多肽药物偶联技术中；甚至利用其PPI功能相关的生物相互作用与药物筛选的应用方向，服务于其他药品研究领域。
但环肽最主要的应用场景仍是其作为“治疗性药物分子”的作用，并且是多肽药物领域中的绝对主力。据有关数据显示，近20年里，全球共有18款环肽药物上市，主要来自美国，抗感染是其最主要的方向。
抗感染
是上市环肽的坚实基础
据中国科学院上海药物所的Dr. 陈士羽团队在其针对过去20年里上市环肽的发表内容中，其根据环肽产品的特点、治疗领域、环化类型进行了分类归纳，并针对现阶段环肽的各类特点进行了详细解读，直指现阶段环肽的规律性。
在治疗领域方面，18款上市环肽药物中，抗感染是环肽药物应用最多的领域，主要分为抗菌与抗真菌类药物，共计7款，占比38.9%；其次是内分泌药物，共计5款，占比27.8%；剩下的则是消化系统、抗癌、中枢神经系统、遗传病、血液等多个治疗的上市产品，总计7款，占比33%。
而环肽特点方面，18款产品中可分为靶向外膜蛋白、靶向胞内蛋白与抗微生物三类，其中靶向外膜蛋白占比最高，共计9款产品在列；其次是抗微生物类型，共计7款；靶向胞内蛋白产品最少，仅Istodax与Lupkynis两款产品。
但针对上述已上市环肽的分析，很大程度仅是过去环肽领域的成果展现，抗感染与靶向外膜蛋白两大主要特点或许对于现阶段的环肽新药研发，也并不一定合适。
抗肿瘤
是在研环肽的变化方向
环肽作为一种独特的分子类别，近年来发展迅速，关注也是日益增多，其中，天然肽是上世纪获批环肽的主要来源。而近年来环肽的药物发现的主要趋势却已经转变为多环肽分子的优化与改造之上，以图提高环肽药物的效力、稳定性和药代动力学特性。
目前，全球环肽药物推进到中后期的管线相对较少，但其中趋势变化与代表产品的演变方向也仍旧值得大家仔细研究。
其中，与上市环肽产品形成鲜明对比的是，13款在研环肽产品的治疗领域分布上，不再是以抗感染为主，反而是抗肿瘤成为了新的环肽趋势（6款肿瘤环肽，占比50%）。
而更关键的是，在这6款抗肿瘤环肽中，除三款环肽（POL6014、ALRN-6924与CEND-1）与之前上市的istodax类似，为环肽类抑制剂，其余三款却是“偶联技术”之下的全新产物，即双环肽-毒素偶联物（双环肽PDC）。
BTC
是环肽治疗的新风向
近年来，随着科学界对偶联技术的深入，PDC技术逐渐得到了全球市场的认可。而作为PDC中最重要的部分，归巢肽的重要作用就是引导整个PDC进入目标细胞，并限制其向其他部位输送。不过，迄今为止绝大多数报道的归巢肽却都是线性的，尽管其确实具备了良好的结合力，却也同时存在诸多缺点，如末端易被酶降解、化学性质不稳定和肾脏清除速度快等。
而也正因上述局限性，在过去很长一段时间内，极大的限制了PDC领域的发展。但随着环肽技术的普及，BTC（Bicycle Toxin Conjugates，双环肽PDC）却俨然成为了解决该局限最简单的方法。
据悉，一个典型的双环肽序列包含9~20个氨基酸长度和三个半胱氨酸残基，这些半胱氨酸残基能与小分子连接子发生反应，将多肽限制在刚性构象中，使其具备了更深的肿瘤穿透性、快速外渗能力和较慢的肾清除率。
而上述的三款BTC（Bicycle Toxin Conjugates）产品（BT1718、BT5528与BT8009）就是目前全球领域该技术下研发较靠前的存在。
BT1718是一种新型的双环肽抗癌药物，通过可裂解的二硫键与DM1细胞毒素偶联，靶向膜I型基质金属蛋白酶，释放其有毒的有效载荷DM1。由Bicycle Therapeutics公司开发用于治疗实体瘤，目前处于临床Ⅱ期。临床Ⅰ期的用量帮助稳定了54%受试者的肿瘤，并且表现出良好的安全性、耐受性和疗效，被市场寄予厚望。
BT5528是Bicycle Therapeutics开发的针对 EphA2靶点的第二代 Bicycle Toxin Conjugate (BTC)，属于改良的多肽偶联药物（PDC），目前正处于临床II期阶段，2021年AACR会议上，Bicycle公布了靶向EphA2的双环肽欧联药物BT5528的数据，小鼠模型中，与ADC相比，BT5528的肿瘤药物浓度/血浆药物浓度更高，表明BT5528具有更好的穿透性，更多的聚集在肿瘤组织。在EphA2靶向ADC、药物研发不理想的情况下，未来可期。
BT8009是一款靶向Nectin-4的PDC，由靶向Nectin-4的双环肽、可裂解连接子和MMAE毒素偶联而成的双环肽PDC药物。其与BT5528 具相似的结构，双环肽通过Val-Cit可裂解连接子将MMAE有效载荷连接在一起。对比Padcev（enfortumab vedotin，EV），其安全性较EV更有优势，半衰期也更短，系统毒性更低。
总结而言，在偶联技术的快速发展之下，传统PDC在ADC的基础上，具备了更强的肿瘤穿透性、更低的免疫原性，更低的生产成本；而引入了BTC相较传统PDC，则又更具机构刚性，拥有更快速的外渗能力和更慢的肾清除率，技术迭代优势明显。
相信，在不久的将来，环肽也绝不仅仅只是在偶联技术上持续迭代，而是在制药行业有望成为颠覆小分子与抗体现有市场格局的存在。
小结
过去几年，环肽的发展可谓有目共睹，无论是产业规模还是在研趋势都在迅速发展与壮大，这主要得益于其确实存在的稳定性、亲和力、多样性与细胞穿透性等优势特点。在经历过去20年的技术积累下，环肽本身兼具小分子与大分子的生物优势正在不断被发掘，一方面逐渐由抗感染转向了更前沿、市场需求更迫切的抗肿瘤领域。另一方面，在偶联技术之下的环肽修饰也更加如鱼得水。
技术迭代升级一直以来都是生物医药长远发展的必然趋势，而在分子修饰技术下的多肽领域，环肽无疑是当下撼动整个治疗市场的存在，并且隐隐有愈演愈烈的趋势，我们拭目以待吧！