一文盘点：脓毒症的生物标志物
一文盘点：脓毒症的生物标志物
脓毒症是一种由机体对感染反应失调导致的炎症性疾病，其早期诊断和治疗对改善预后至关重要。近年来，随着医学研究的深入，越来越多的生物标志物被发现与脓毒症的发生、发展和预后相关。本文将为您详细介绍这些生物标志物及其临床应用价值。
急性期蛋白
C反应蛋白（CRP）
C反应蛋白是由IL-6和IL-1β等炎性细胞因子诱导，经肝脏产生的一种五聚体蛋白。在炎症刺激或急性感染时，CRP可在4-6小时开始升高，24-48小时可升高到基线的数十倍。虽然CRP是脓毒症早期诊断的生物标志物之一，但其敏感度高而特异性较低。当与降钙素原（PCT）联合预测时，可明显提高脓毒症的诊断效能。
降钙素原（PCT）
PCT是一种由甲状腺C细胞产生的降钙素前体激素。在严重感染或脓毒症时，PCT可在2-4小时开始升高，24小时达到高峰，可超过基线的数百甚至数千倍。研究表明，患者CRP>59.25 mg/L或PCT>2.44 ng/mL时可被诊断为革兰阴性细菌性脓毒症。此外，PCT还可指导抗生素治疗，当PCT水平＜0.5 ng/mL或从峰值下降80%时，可考虑停用抗生素。
胰石蛋白（PSP）
胰石蛋白是一种由胰腺腺泡细胞分泌的急性期反应蛋白。研究表明，在脓毒症临床诊断前72小时内，血清胰石蛋白水平可较基线升高3倍；而在脓毒症休克临床诊断前48小时内，胰石蛋白水平可较基线升高超过10倍。床旁即时检测PSP具有方便快捷的特点，但在临床应用前仍需大样本量研究进一步验证其价值。
炎症细胞因子
白细胞介素6（IL-6）
IL-6可由多种细胞分泌，在脓毒症中血清IL-6质量浓度可>1 ng/mL。IL-6作为早期炎症因子，可在炎症反应的2小时内达到峰值，是目前国内公认的早期脓毒症检测生物标志物之一。研究显示，IL-6对脓毒症诊断的敏感度为68%，特异度为83%。
高迁移率族蛋白B1（HMGB1）
HMGB1是存在于真核细胞核中的非组蛋白。研究表明，HMGB1以1.73 ng/mL为最佳临界值时，诊断脓毒症的敏感度为100%，特异度为90.0%；以15.27 ng/mL为临界值时，可预测脓毒症患者住ICU时间超过5天，敏感度为100%，特异度为83.33%。
免疫抑制阶段的生物标志物
淋巴细胞
外周血淋巴细胞减少是脓毒症患者免疫抑制的主要特征之一，与脓毒症患者的病死率密切相关。研究表明，淋巴细胞计数对脓毒症的诊断具有较好的敏感度（85.4%），对肺源性脓毒症的诊断敏感度（90.5%）更高，但特异度较差，因此需要与其他生物标志物结合使用以提高诊断特异度。
程序性死亡受体-1（PD-1）
PD-1是活化的B/T淋巴细胞表达的细胞表面受体，其配体包括PD-L1和PD-L2。研究表明，严重脓毒症和脓毒性休克患者表现出PD-1更高的表达，PD-1/PD-L1的异常上调会引起固有和适应性免疫系统紊乱，造成多器官功能衰竭甚至死亡。
血管内皮细胞及凝血相关生物标志物
肾上腺髓质素（ADM）
肾上腺髓质素前体中区片段（MR-proADM）有更长的半衰期，可间接反映ADM水平，已被作为脓毒症和脓毒性休克的生物标志物。研究表明，ADM水平与器官衰竭的数量以及SOFA评分、心血管、肾脏、凝血和肝脏功能损伤相关，也可预测30天病死率。
内皮细胞特异性分子-1（ESM-1）
ESM-1是一种由内皮细胞释放的可溶性蛋白聚糖，在脓毒症患者中受血管内皮生长因子和促炎性细胞因子的调控。研究表明，ESM-1预测脓毒症患者病死率的临界值为6.28 ng/mL，血清ESM-1水平每增加1 ng/mL导致患者死亡风险升高11.1%。
纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）
PAI-1可反映患者凝血纤维蛋白溶解是否异常，已在脓毒症中被广泛研究。研究表明，PAI-1可预测脓毒症患者28天病死率，临界值为83 ng/mL；当患者PAI-1水平>83 ng/mL时可能会发展为伴有MODS的弥散性血管内凝血。
细胞膜受体及可溶性受体
可溶性CD14亚型（Presepsin）
Presepsin是CD14的可溶形式，健康人血液中sCD14水平低，浓度仅为微克级。当细菌、真菌等微生物感染时Presepsin血清水平急剧升高，是诊断和检测脓毒症的新型生物标志物之一，同时在疾病严重程度和病死率预测中也具有一定的作用。
可溶性髓样细胞触发受体-1（sTREM-1）
sTREM-1是一个表达于中性粒细胞、成熟的单核细胞、巨噬细胞表面的跨膜糖蛋白。研究表明，sTREM-1对高危患者脓毒症的诊断具有中等准确性，其综合敏感性为0.82，特异性为0.81。
长链非编码RNA
长链非编码RNA（lncRNAs）能与DNA、RNA和蛋白结合，参与调控基因的表达。研究表明，脓毒症组患者的lncRNA CASC2表达水平更低，并与APACHE Ⅱ评分、SOFA评分及TNF-α、IL-1β、IL-17A水平呈负相关；此外，与脓毒症幸存者相比，脓毒症非幸存者的lncRNA CASC2表达水平降低，提示lncRNA CASC2可以预测脓毒症患者28天死亡风险。
结语
生物标记物作为一种辅助工具，有助于识别脓毒症患者及指导抗生素使用、进一步优化脓毒症患者个性化抗生素治疗、降低抗生素的毒性反应及耐药机率。同时采取数种生物标志物联合评估，可能有助于克服单一生物标志物的局限性。在选择最佳生物标志物时应充分与患者临床表现结合，未来仍需进一步的前瞻性研究来比较不同临床环境下的生物标志物灵敏性与特异性。