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百年回望&未来憧憬：细数基础胰岛素传奇发展史

创作时间:

作者:

@小白创作中心

百年回望&未来憧憬：细数基础胰岛素传奇发展史

引用

搜狐

https://www.sohu.com/a/560284784_121124549

自1921年胰岛素被发现以来，基础胰岛素制剂经历了从无到有的发展历程。从最初的鱼精蛋白锌胰岛素到各种长效胰岛素类似物，基础胰岛素在糖尿病治疗中发挥着重要作用。本文将带您细数基础胰岛素的传奇发展史，并展示未来的新希望。

理论基础：内源性胰岛素分泌生理学

基础胰岛素制剂治疗糖尿病的理论基础是什么？这首先得从内源性胰岛素分泌的生理学说起。人胰岛素由胰岛β细胞合成并分泌，是一个由A链（21个氨基酸）和B链（30个氨基酸）组成的小分子蛋白质。健康人通常全天血糖保持在一个相对狭窄的范围内（3.5~7.0 mmol/L），即维持葡萄糖稳态。这是通过非常精确的内源性胰岛素分泌调节来实现的，简言之由两部分组成[1]：

基础胰岛素分泌：β细胞呈低频脉冲式持续微量分泌胰岛素，以调节吸收后状态下（例如餐间、夜间及空腹时）的肝脏葡萄糖生成和脂肪分解；
进餐刺激性胰岛素分泌：进餐后胰岛素分泌呈高频脉冲式显著增加，通过刺激外周葡萄糖摄取和抑制肝脏葡萄糖生成来控制餐后血糖升高。

这种对内源性胰岛素分泌成分二元化的简单观点，有效地划分了基础胰岛素制剂和餐时胰岛素制剂在临床中的各自作用。为有效覆盖餐间血糖，理想的基础胰岛素制剂应具有作用时间长的特点（覆盖24小时），且没有明显的峰值效应。基于该理论基础，在过去一个世纪里，基础胰岛素制剂的发展都是由各种延长胰岛素作用的方法进步所推动，以求尽量接近生理性分泌状态。

蹒跚起步：早期基础胰岛素制剂迈出历史第一步

基础胰岛素制剂发展史的第一个里程碑发生于1936年，Hans Christian Hagedorn及其同事报告添加鱼精蛋白可延长胰岛素的作用时间[1,2]。鱼精蛋白可与胰岛素六聚体形成结晶，当皮下注射后，形成的结晶缓慢溶解，延迟释放胰岛素单体入血液循环的时间。基于该发现，20世纪30~40年代，人们一直在探索利用鱼精蛋白或其他能与胰岛素形成复合物的成分来制造长效胰岛素制剂，包括鱼精蛋白锌胰岛素等。但直到1946年，中性鱼精蛋白锌胰岛素/低精蛋白锌胰岛素（NPH）作为一种中效胰岛素才被研发出来[3]。

相较于短效胰岛素，NPH起效时间延长（约1~~3小时），达峰时间延长（约5~~8小时），作用持续时间延长（约13~18小时）。NPH作为基础胰岛素广泛应用于临床，但其作用时间仍不足够，不能满足覆盖24小时；其峰值效应可能会导致低血糖发生；而且NPH皮下吸收存在剂量差异，降糖疗效的变异性较大[1]。

矫健前行：基础胰岛素类似物的蓬勃发展之路

演变概览

在胰岛素被发现后的前60年，胰岛素制剂一直来源自动物（牛或猪）。直至20世纪80年代，重组DNA技术的出现才使得生物合成人胰岛素的大规模生产成为可能。而且，这种生物工程技术为研发具有所期望的药代和药效动力学特性的长效胰岛素类似物奠定了基础。

纵览基础胰岛素的发展之路，见证了一个又一个的里程碑进展（图1）。这些进展通过改变、修饰人胰岛素的结构等手段来延长胰岛素作用时间，其延长机制如表1所示[1]。

表1. 基础胰岛素类似物延长作用机制

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甘精胰岛素U100：将人胰岛素分子A21的天冬酰胺替换为甘氨酸，位置B31和B32添加了2个精氨酸；注射后在生理pH值环境下形成微沉淀，从而延缓吸收（图2）[4]。甘精胰岛素U100半衰期12.1小时，作用持续时间30小时[5]。与NPH相比，甘精胰岛素U100每日注射一次能更好地控制空腹血糖，降低低血糖发生风险，降糖疗效的变异性降低[5]。

甘精胰岛素U300：这是甘精胰岛素U100的浓缩剂型，分子结构完全相同，通过改变浓度导致皮下贮库表面积减少，从而延长作用时间（图3）[5]。甘精胰岛素U300半衰期19小时，作用持续时间延长至36小时[6]。与甘精胰岛素U100相比，甘精胰岛素U300低血糖风险更低、降糖疗效的变异性更小，但需要更高的剂量才能达到与甘精胰岛素U100相似的降糖疗效[4]。

地特胰岛素：这是一种临床应用广泛的基础胰岛素类似物，在人胰岛素分子基础上去掉B30的苏氨酸，在B29的赖氨酸上结合一个14碳脂肪酸侧链[7]。地特胰岛素在制剂中为单六聚体，皮下注射后，通过脂肪酸侧链自我聚合而形成双六聚体，单体进入血液后与血清白蛋白可逆结合，从而延长作用时间（图4），其作用时间为24小时[5]。NPH和甘精胰岛素U100在皮下注射后会形成结晶或微沉淀，而地特胰岛素始终保持可溶性状态，皮下注射后吸收稳定，可显著改善降糖疗效的变异性[8-11]。

德谷胰岛素：这是目前临床上作用时间最长的基础胰岛素类似物，去除人胰岛素B30的苏氨酸，在B29增加谷氨酸连接子，连接一个16碳脂肪酸侧链。德谷胰岛素在制剂中为双六聚体，皮下注射后形成多六聚体长链，单体进入血液后与血清白蛋白可逆结合，从而延长作用持续时间（图5）[12]。德谷胰岛素半衰期长达25.4小时，作用持续时间长达42小时，且作用曲线平坦、稳定[1]。与甘精胰岛素U100相比，德谷胰岛素改善空腹血糖更优，低血糖发生率显著降低[13]，降糖疗效的变异性更小[14]。

临床应用：基础胰岛素在糖尿病治疗中的使用方案

基础胰岛素制剂被广泛用于1型或2型糖尿病的治疗。对于1型糖尿病，每日多次注射（MDI）的基础-餐时方案是理想的胰岛素治疗模式之一，其中基础胰岛素占外源性胰岛素每日总剂量的40%50%[1]。对于2型糖尿病患者，当口服降糖药控制不佳需起始胰岛素治疗时，或需短期胰岛素强化治疗时，基础胰岛素制剂均发挥着重要作用。目前，以基础胰岛素为基础的联合制剂正逐渐成为治疗新趋势，其较多次胰岛素注射方案注射次数更少、使用更便利。例如，德谷门冬双胰岛素作为双胰岛素类似物，每日12次注射可有效控制血糖、低血糖风险低，使用简便，可用于胰岛素起始及转换治疗方案[15,16]。此外，基础胰岛素类似物与GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的联合制剂（如德谷胰岛素利拉鲁肽注射液）可针对2型糖尿病的多重病理生理机制[17,18]，机制互补、多靶调节、增效减副[19-21]。

展望未来：基础胰岛素的未来蓝图充满希望

在过去一个世纪里，基础胰岛素制剂发展成果斐然，但仍存在未满足的临床需求和挑战，未来方向将沿着减少注射次数、改善临床惰性、提高治疗依从性等目标继续前进。在经历了长达数十年的基础胰岛素日制剂时代后，基础胰岛素周制剂终于走入了人们的视野。目前在研的基础胰岛素周制剂主要包括：

① Icodec胰岛素：通过对人胰岛素进行精准修饰来延长作用时间；
② BIF：将一种新型胰岛素单链变体与人IgG-Fc结构域结合的融合蛋白；
③ LAPS胰岛素：将胰岛素与IgG-Fc结构域结合；
④ AB101：聚乙二醇化人重组胰岛素，包裹于微球[22]。

而Icodec胰岛素是目前研发进展最快的基础胰岛素周制剂，正处于3期临床研究阶段。

Icodec胰岛素是一种新型胰岛素类似物，通过氨基酸替换与化学修饰，包括去除B30，进行氨基酸替换A14E、B16H、B25H，并在B29K处通过连接子连接了C20的脂肪酸链，减少酶降解、胰岛素受体清除率降低、与白蛋白牢固可逆结合，皮下注射后形成“Icodec胰岛素-白蛋白循储库”，缓慢释放胰岛素单体，半衰期长达196小时[23]。在已完成的2期临床研究显示，在未使用和已使用胰岛素的2型糖尿病患者中，每周一次Icodec胰岛素显示出与每日一次基础胰岛素相当的血糖控制，且临床相关低血糖风险较低[24-26]。

此外，IcoSema是由Iocdec胰岛素与GLP-1RA周制剂司美格鲁肽组成的新型联合制剂，其国际多中心3期临床试验正在进行中，且在中国已获批临床试验，有望为糖尿病患者带来更多的治疗选择。