靶向肿瘤明星通路之 PI3K / AKT / mTOR
靶向肿瘤明星通路之 PI3K / AKT / mTOR
PI3K/AKT/mTOR信号通路是细胞内重要的信号传导通路之一，在多种疾病特别是恶性肿瘤中发挥着关键作用。近年来，靶向该通路的抑制剂在抗肿瘤治疗中取得了初步疗效，部分抑制剂已成功获批应用于临床，开启了精准治疗的新时代。
PI3K/AKT/mTOR 通路的发展历史
PI3K/AKT/mTOR 信号通路的研究始于 1980 年代。
1988 年 PI3K 被首次发现，其可在细胞生长因子的刺激下被激活，并被认为是抗肿瘤治疗的有效靶点。1994 年首个 PI3K 抑制剂被合成，但直到 2014 年首个 PI3K 抑制剂 Idelalisib 才获批上市。
1991 年，AKT 被发现位于 PI3K 下游，对细胞的生长和增殖发挥着重要作用，但目前尚无小分子抑制剂成功上市。
1994 年，mTOR 基因在哺乳动物中被鉴定，并被证实位于 AKT 下游，mTOR 是细胞对外部营养信号和生长因子的主要感应器之一，在调节细胞生长、增殖和代谢方面发挥作用作用。
PI3K/AKT/mTOR 通路的组成与激活
PI3K
PI3K 分为 3 种亚型，目前研究最广泛的是 Ⅰ 型 PI3K。Ⅰ 型 PI3K 又分为 IA 和 IB 型。IA 型与肿瘤行为相关度最高，由 PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD 基因编码的 p110α、P110β、p110δ 三种催化亚基和 p85 调节亚基构成；ⅠB 型仅由 PIK3CG 编码的 p110γ 催化亚基和 p101、p84/87 调节亚基组成。p110α 对 PIK3CA 突变驱动的肿瘤生长至关重要，p110β 与 PTEN 功能缺失引起肿瘤发生直接相关，而 p110δ 和 p110γ 则局限表达于造血系统和免疫系统。
AKT
AKT 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是 PI3K 主要下游效应分子之一，有 AKT1/PKBα、AKT2/PKBβ 和 AKT3/PKBγ3 种亚型，分别由 3 个不同基因编码，但具有高度相似的结构，在各种组织中均广泛表达。PH 结构域与 PIP2 及 PIP3 特异性结合，使 AKT 定位于细胞膜上，其次激酶域将 ATP 的磷酸基团转移到底物苏氨酸上使其磷酸化。AKT 具有部分活性，而调节域丝氨酸位点的磷酸化则使 AKT 的活性进一步提高，且稳定其活性结构。AKT1 的 PH 结构域存在突变位点 E17K，可介导 AKT1 及其下游通路的持续激活，促进肿瘤形成。
mTOR
mTOR 由 mTOR 复合体 1（mTORC1）和 mTOR 复合体 2（mTORC2）组成。mTORC1 位于 AKT 下游，通过增强原癌基因的转录，促进血管形成等驱动肿瘤形成。其直接下游底物 S6 激酶（S6K1）通过增强糖酵解、蛋白质、脂质、核酸生物合成实现代谢重编程，另一个下游底物 4E-BP1 则通过调节转录起始复合体 EIF4f 促进肿瘤细胞的增殖和生存，与 CDK4/6 起到协同作用。mTORC2 位于 AKT 激酶的上游，通过磷酸化 AKT 的 S473 位点及调节细胞骨架蛋白调控细胞的生长和迁移。
PI3K/AKT/mTOR 通路在癌症中的作用
PI3K/AKT/mTOR 通路在正常细胞内对细胞增殖、凋亡、血管生成和能量代谢等生理活动具有重要调节作用，其异常激活可抑制细胞凋亡、促进细胞的生长和增殖、促进细胞周期进展、促进血管形成及细胞代谢，并参与肿瘤细胞的侵袭和转移。
图 1. PI3K/AKT/mTOR 信号通路及其下游功能（A 正常细胞；B 肿瘤细胞）
PI3K/AKT/mTOR 通路在恶性肿瘤中的表达情况
PI3K/AKT/mTOR 通路的异常激活与多种恶性肿瘤的发生与发展密切相关，如肝癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌等，特别是在乳腺癌中与晚期乳腺癌内分泌治疗耐药密切相关。
肝癌
超过 40% 肝癌中会存在 AKT 通路的激活，同时 AKT 的负性调节因子 PTEN 表达也会受损。AKT 的激活可抑制 TGF-β 依赖性细胞凋亡，以及通过蛋白磷酸酶 2A（PP2A）介导的 C/EBPα 在 Ser193 位点去磷酸化阻断 C/EBPα 的生长抑制作用，最终促进肝硬化阶段的肿瘤形成。
肺癌
烟草致癌物可诱导 AKT 的活化，通常在吸烟者或支气管癌前病变中发现 AKT 被异常激活，最终促进肺癌的发生。此外，激活的 mTOR 也被发现出现在 KRAS 突变型肺癌小鼠的肺泡中，相应的 mTOR 抑制剂 CCI-779 则阻止了癌前病变的恶性进展。
结直肠癌
在结直肠癌细胞中，肝细胞生长因子（HGF）可通过 MEK/ERK 和 PI3K/AKT 信号通路上调 VEGF 的表达，促进肿瘤新生血管形成；此外，PI3K/AKT 信号通路还可以通过促进人大肠癌 HCT-8/FU 耐药细胞 P-糖蛋白的表达，增加对 5-FU 的耐药性。
乳腺癌
PI3K/AKT/mTOR 通路在调节乳腺癌细胞的增殖、分化、转移过程中发挥重要作用，且与晚期乳腺癌内分泌治疗耐药密切相关。PI3K 和 AKT 可磷酸化雌激素受体 α（ERα）的 Ser167 位点，在雌激素缺乏的情况下独立激活 ERα，使乳腺癌细胞适应雌激素剥夺，导致乳腺癌细胞对内分泌治疗失去敏感性。此外，PI3K/AKT/mTOR 通路还可通过多药耐药相关蛋白和抗凋亡作用促进化疗耐药，通过激活 PI3K/AKT/mTOR 通路相关蛋白参与 CDK4/6 抑制剂和抗 HER2 治疗耐药的发生。
PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂的临床应用
PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂主要分为 3 大类，分别为 PI3K 抑制剂、AKT 抑制剂和 mTOR 抑制剂。
图 2. PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂
靶向 PI3K 抑制剂
PI3K 抑制剂主要分为 3 大类：①泛 PI3K 抑制剂，同时作用于 4 个亚型，如 Buparlisib（BKM120）、Bictilisib（GDC-0941）等；②PI3K 亚型选择性抑制剂，如 PI3Kα 选择性抑制剂 Alpelisib（BYL-719）、Inavolisib（Itovebi）、PI3Kβ 选择性抑制剂 Taselisib（GDC-0032）、p110δ 亚基选择性抑制剂 Idelalisib（CAL-101）等；③PI3K-mTOR 双重抑制剂，如 BEZ235、BGT226 及 SF1126 等。
图 3. PI3K 家族及其小分子抑制剂的研发历史
自 1988 年发现 PI3K 以来，已有多种靶向 PI3K 的抑制剂在研或已获批上市。目前美国 FDA 已批准五种 PI3K 抑制剂应用于临床，主要用于乳腺癌和血液恶性肿瘤的治疗。
Alpelisib是首个获批乳腺癌适应症的特异性靶向 p110α 亚型的口服 PI3K 抑制剂。2019 年 5 月 24 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准 Alpelisib 与氟维司群联合应用于内分泌治疗期间或治疗后出现疾病进展的HR+/HER2-、PIK3CA 突变的晚期乳腺癌男性和绝经后女性患者。
2024 年 6 月 3 日，Inavolisib在国内申报上市，适应症为联合哌柏西利和氟维司群用于在辅助内分泌治疗期间或完成后复发后的内分泌治疗耐药、PIK3CA 突变的 HR 阳性、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。
此外，早在 2014 年 7 月，FDA 就已批准Idelalisib（CAL-101）用于慢性淋巴细胞白血病和滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者的联合治疗。
靶向 AKT 抑制剂
AKT 作为 PI3K/AKT/mTOR 通路的关键中心节点，一直以来被认为是一种极具临床潜力的泛癌种治疗新靶点。但 AKT 三个亚型的高度同源性，使得开发选择性的 AKT 抑制剂非常困难，因此目前针对 AKT 的策略主要集中在开发与 ATP 竞争的活性位点抑制剂、靶向 PH 结构域的变构抑制剂和共价抑制剂。
靶向 mTOR 抑制剂
mTOR 抑制剂的发展已经经历了三代，包括第一代抗生素类变构抑制剂如西罗莫司（Rapamycin）及其衍生物依维莫司（Everolimus）、Temsirolimus等；第二代 ATP 竞争抑制剂如AZD8055、Torkinib和Vistusertib等；第三代新型 mTOR 抑制剂如Palomid 529等。其中，依维莫司是首个获批用于HR+/HER2-乳腺癌的 mTOR 抑制剂，目前 FDA 和 NMPA 均已批准其与依西美坦联合用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的绝经后 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者。
小结
PI3K/AKT/mTOR 信号通路在恶性肿瘤细胞增殖、分化、凋亡、代谢等过程中发挥着至关重要的作用，是肿瘤治疗的重要靶点。相信在未来，随着药物研发技术的进步和推广，会有越来越多的靶向 PI3K/AKT/mTOR 抑制剂获批上市，也希望更多的研究聚焦其在其他多种实体瘤中的临床应用。
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