抗癌生存：从PFS到OS的接力赛，为什么交接棒出了问题？

抗癌生存：从PFS到OS的接力赛，为什么交接棒出了问题？

引用

澎湃

1.

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在癌症治疗的评估中，PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）是两个至关重要的指标。理想情况下，PFS所显示的早期获益应该能够转化为OS所体现的长期获益，但在实际的临床试验中，这两个指标有时会出现不一致的情况。本文将深入探讨这一现象背后的原因。

评估指标：PFS和OS

评估癌症治疗效果的关键指标为PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）。OS是最可靠指标，但获取其数据较难，PFS在临床试验中重要，FDA和EMA均认可PFS。

PFS指的是从开始治疗到肿瘤出现进展或者患者死亡的时间。换言之，在这段时间内，肿瘤可能因治疗而缩小，但至少没有出现明显的恶化，总之患者病情相对稳定。

OS是从开始治疗到患者死亡的时间，无论死亡原因如何。这是评估肿瘤治疗效果最直接、最可靠的指标，毕竟生存是癌症患者治疗的终极目标。

尽管OS是评估疗效的金标准，但要严格获取OS数据，临床试验通常需要更长时间和更大的参试者样本量。

抗癌，犹如一场与时间的竞速。倘若临床试验皆以OS为标准，整体上不仅意味着药物研发成本的增加，还意味着许多患者在有限的余生中，根本无缘使用新药的机会。

因此，PFS这一评估疗效的短期指标显得尤为重要。若一种治疗方法能显著延长患者的PFS，意味着它能有效控制肿瘤生长，为患者争取更多时间和治疗机会。

美国的FDA以及欧洲药物管理局（EMA）均认可PFS。美国FDA认为，以PFS衡量的治疗效果，既可作为支持加速批准的替代终点，也可作为支持传统批准的替代终点。

根据EMA发布的《人类抗癌药物临床评估指南》（第六版，2024年），若PFS或无病生存期（DFS）被选为临床试验的主要终点，则OS应作为次要终点，反之亦然。

当OS作为次要终点时，应确保药物对OS无负面影响，且在多数情况下，治疗应呈现出OS优越性的趋势。

此外，EMA认为，当PFS有较大提升，或者患者进展后的预期生存期较长，且药物安全性具有显著优势时，无需精确估计OS便有可能获得批准。

理想的状况是，PFS所显示的早期获益，最终能转化为OS所体现的长期获益，使癌症患者在抗癌接力赛中顺利通关。

PFS向左，OS向右，两个指标背道而行?

临床试验无固定剧本，故结果常出乎意料。

在某些临床试验中，PFS和OS数据会出现背道而驰的情况。还有一些凭借PFS数据获批的药物，后续研究发现其OS数据并未体现出治疗优势。

2010年，美国FDA批准了EGFR的一代靶向治疗药物厄洛替尼（erlotinib），用于晚期非小细胞肺癌患者一线化疗后的维持治疗，批准的依据是SATURN临床研究，终点为PFS [1]。

然而，后续对OS的分析表明，仅有部分患者中有OS优势[2]。进一步的IUNO 3期临床表明，在无EGFR突变的患者中，甚至观察不到PFS获益。因此，FDA修改了厄洛替尼的适应证，仅限于有相关EGFR突变的患者。

OS不能接棒的比例究竟有多少呢？一份对260项涉及转移型实体瘤的3期临床研究的综合分析表明，从PFS阳性数据接力到OS阳性数据，成功率仅为38%[3]。

在这260项临床试验中，146项以PFS为主要临床终点，114项以OS为主要临床终点。在82项达到PFS终点的研究中，仅有31项达到OS终点。

这结果着实令人意外，但不能因此武断地取消PFS作为临床终点的资格，也不能仅因OS未达到终点，就全然否定药物的治疗效果。

临床试验极为复杂，若仅凭一个临床试验的结果就简单判定药物是否有效，那么FDA便可精简机构，仅保留盖章之人即可。

那么，究竟是哪些原因导致从PFS到OS“交棒”失败呢？

可能性之一：临床试验中有“交叉”，对照组患者在疾病进展之后也可以使用药物治疗

“交叉”是指在临床试验中，受试者可根据疗效情况转入其他组别继续进行治疗，故也称为“转组”试验设计。

这主要是出于医学伦理的考量[4]。然而，这一基于医学伦理的考虑确实给临床试验带来了更多复杂性。

以厄洛替尼对NSCLC的一线治疗为例，在OPTIMAL临床研究中，PFS是主要终点，但厄洛替尼和化疗在OS上并无显著差异。从趋势来看，化疗组的OS甚至更好一些，中位OS为27.2个月，而厄洛替尼组仅为22.8个月[5]。

但不能因此就否定厄洛替尼的疗效。实际上，由于该临床试验允许交叉治疗，对照组患者在病情进展时，也可使用厄洛替尼治疗。

对于这些患者，通常在几个月内就会出现进展，此时改用厄洛替尼治疗，可谓“亡羊补牢，为时未晚”。

事实上，患者在病情进展后的治疗至关重要。癌症的治疗，实则是不同治疗方案的接力赛！

针对有“交叉”试验设计的临床研究，确实需要一些更复杂的统计分析方法，对OS数据进行校正分析[6]。

克唑替尼和布格替尼分别是一代和二代ALK抑制剂，ALTA - 1L研究是一线治疗携带ALK融合阳性的晚期NSCLC患者的3期临床试验，采用了交叉设计。结果表明，布格替尼具有显著的PFS优势，PFS中位数为24.0个月，高于克唑替尼（11.1个月，HR = 0.48，95% CI：0.35 - 0.66）[7]。

图：与克唑替尼相比，布格替尼显著增加了PFS [7]

与克唑替尼相比，尽管布格替尼将 PFS 中位数提高了一倍多，但二者的 OS 数据并无显著差异（HR 为 0.81，95% CI: 0.53–1.22, P = 0.331）。

而影响 OS 数据的重要因素是转组治疗！克唑替尼组有 47%的患者进展后交叉使用了布格替尼。

不过，如果不是采用一般的统计分析，而是使用 MSM 敏感性分析和IPCW 模型分析，布格替尼对比克唑替尼的 OS HR 分别是0.54（P = 0.023）和 0.50（P = 0.014），OS 的获益也极为显著[7]。

图：使用 MSM 敏感性和IPCW 模型分析，布格替尼对比克唑替尼的 OS 获益也极为显著[7]

可能性之二：患者进展后生存期越长，受后续多线治疗的影响因素越多

癌症的治疗如同接力赛，对于中晚期癌症患者而言，往往需要经历多线治疗。一线 PFS 的获益体现了首个药物的疗效，而 OS 所显示的获益，则是从一线到后线使用的多个药物疗效的综合体现。

也就是说，OS 实际上是多个 PFS 获益的累积。

OS 可简单划分为两部分：PFS 以及进展后生存期（SPP）。而 SPP 越长，后续多线治疗对 OS 的影响因素就越多。

研究表明，对于一项观察到 PFS 显著差异的临床试验，即便 P 值为 0.001，最终能否观察到 OS 优势，与SPP 的长短密切相关。

若中位 SPP 为 2 个月，则OS 具有统计学显著性的概率大于 90%；但若中位 SPP 为 24 个月，则该概率小于 20%[8]。

图：SPP越长，两组受试者OS生存曲线就越靠近，HR值越趋近于1

在 NORA 研究中，受试者为复发性卵巢癌患者，且已使用2 线以上的铂类化疗。经过尼拉帕利（Niraparib）的维持治疗后，OS达到了 51.5 个月。

在该试验中，尼拉帕利组的 PFS 为 18.3 个月，因此 SPP 为 33.2 个月。

如此长的 SPP，要观察到 OS 的显著性，自然并非易事。

而 NORA 研究的结果也表明，在所有受试者中，仅观察到尼拉帕利提高OS 的趋势，并无显著差异（51.5 vs. 47.6 个月，HR＝ 0.86，95% CI：0.60 - 1.23）[9]。

可能性之三：临床试验参试者不够多，随访时间也不够长

如果 SPP 很长，为确保能检测到 OS，就需要更大的受试者样本量。

研究发现，对于 PFS 中位数有 3 个月差异的试验，需要 280 名受试者即可检测到 PFS 在统计学上的优势。但是，若要检测到 OS 优势，当中位 SPP 分别为 2 个月和 24 个月时，分别需要350 名和 2440 名患者。

在 NORA 研究中，参试者总数为 265 人，基本满足了检测 PFS 的需求，但对于 SPP 长达 33.2 个月的治疗来说，参试者人数远远不足以用来检测 OS 的优势。

同时，SPP 越长，OS 要获得统计学上的显著性，所需的临床试验时间也就越长[8]。

OlympiA 是一项评估 PARP 抑制剂奥拉帕利（olaparib）辅助治疗携带胚系 BRCA 突变（gBRCAm）的高风险 HER2 阴性早期乳腺癌患者的 3 期临床试验。在第一次期中分析时，中位随访时间为 2.5 年，与对照组相比，奥拉帕利有提高OS 的趋势，但并不显著（HR 0.68; 99% CI 0.44-1.05; P= 0.02， 预先设定的显著性p值为<0.01）。

在第二次期中分析时，中位随访时间为 3.5 年，奥拉帕利组患者死亡风险降低32%，与对照组差异显著（HR = 0.68，98.5% CI，0.47 - 0.97；p = 0.009）。

该试验未使用 PFS 作为临床终点，而是采用侵袭性无病生存期（IDFS）和远处无病生存期（DDFS）。在治疗 4 年后，奥拉帕利组和对照组的 IDFS 分别为 82.7%和 75.4%，表明该适应症的患者生存期也很长。

正因如此，该临床试验入组了 1836 名受试者。但即便有如此众多的人数，仍需等到随访3.5 年后，才观察到显著性的 OS 优势。

可能性之四：药物副作用的影响

“是药三分毒”，抗癌药物也不可能完全无副作用，而药物的副作用，不仅对患者产生影响，也直接或间接地影响了OS 数据。

有些药物副作用较大，若在一线使用，意味着患者用药时间更长，积累的毒性更多。

SONIA 临床试验比较了 CDK4/6 抑制剂在一线和二线使用的效果，结果发现二线使用时OS 更佳。

有时，尽管药物的副作用并非很严重，但患者使用后，不再愿意接受后续治疗。

厄洛替尼就是一例。在前文提及的 OPTIMAL 临床研究中，与化疗组相比，厄洛替尼组有更多患者在病情进展后不再接受后续的交叉治疗（36.6％ vs. 22.2%），这也是两组治疗的 OS 无显著差异的原因之一[5]。

总结

尽管 OS 获益依旧是抗癌药物临床试验中最具说服力的成果，但并非所有临床试验都能够将OS 作为切实可行的主要终点。

当 PFS 具备较大优势，或者患者进展后的预期生存期较长，并且药物安全性具有显著优势时，即便OS 获益的具体状况无法确定，药物也有可能获得批准。

同时，如果 OS 并非临床试验的主要终点，那么许多因素会对 OS 结果产生影响，如患者在疾病进展后生存时间的长短及治疗方案、受试者人数以及随访时间等。

因此，我们需要科学地看待临床研究的结果，不能仅因 OS 数据未达到显著性，就轻易否定药物的临床使用价值。

PFS在临床试验中占据着举足轻重的地位，其重要性不仅体现在作为评估疗效的关键指标上，而且也深刻地影响着患者的治疗体验与心理状态。一个较长的PFS不仅预示着患者在当前治疗方案下能够获得更为乐观的预后，更是为患者及其家庭带来了宝贵的信心与希望之光，能够显著减轻患者的焦虑与恐惧情绪，增强他们面对疾病挑战的勇气与决心。

抗癌就像是一场接力赛，只有不断涌现创新药物，多线治疗之间的 PFS 才能顺利交接，最终实现从 PFS 到 OS 的成功接力，使患者成为胜利者。

参考文献：

1. Cappuzzo, F., et al., Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. The Lancet Oncology, 2010. 11(6): p. 521-529.
2. Coudert, B., et al., Survival benefit with erlotinib maintenance therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) according to response to first-line chemotherapy. Annals of Oncology, 2012. 23(2): p. 388-394.
3. Pasalic, D., et al., Progression-free survival is a suboptimal predictor for overall survival among metastatic solid tumour clinical trials. Eur J Cancer, 2020. 136: p. 176-185.
4. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects.Jama, 2013. 310(20): p. 2191-4.
5. Zhou, C., et al., Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802). Annals of Oncology, 2015. 26(9): p. 1877-1883.
6. Latimer, N.R., et al., TREATMENT SWITCHING: STATISTICAL AND DECISION-MAKING CHALLENGES AND APPROACHES. Int J Technol Assess Health Care, 2016. 32(3): p. 160-6.
7. Camidge, D.R., et al., Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol, 2021. 16(12): p. 2091-2108.
8. Broglio, K.R. and D.A. Berry, Detecting an overall survival benefit that is derived from progression-free survival. J Natl Cancer Inst, 2009. 101(23): p. 1642-9.
9. Wu, X., et al., Niraparib maintenance therapy using an individualised starting dose in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (NORA): final overall survival analysis of a phase 3 randomised, placebo-controlled trial. eClinicalMedicine, 2024. 72.

本文作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。前宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。