脂蛋白(a)新进展：最新的检测、治疗和指南建议，要点一文打尽

脂蛋白(a)新进展：最新的检测、治疗和指南建议，要点一文打尽

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1.

https://new.qq.com/rain/a/20231128A095XW00

脂蛋白(a) [Lp(a)] 水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素。新的数据表明，即使在有效控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的情况下，Lp(a)也会增加心血管事件的风险。许多证据表明，Lp(a)是潜在的血脂管理靶点。本文主要概述了Lp(a)与心血管疾病（CVD）关系、定量检测以及相关药物和指南共识推荐。

要点

• Lp(a)是ASCVD和钙化性瓣膜性主动脉瓣狭窄的独立危险因素。
• Lp(a)表现出显著的种族/族裔差异，其中非洲血统人群中水平最高。
• Lp(a)水平通常在5岁后不会改变，除非在出现严重炎症、肝病或肾病期间；因此，在这段时间里，应谨慎解释水平。
• 目前的指南支持对大多数ASCVD风险增加的个体进行一生一次的检测。
• 新的数据似乎显示，高敏C反应蛋白（hsCRP）水平与预测CVD风险有很强的相关性。
• 靶向Lp(a)基因转录的新疗法正在开发中。

Lp(a) 概述

• Lp(a)是一种低密度脂蛋白（LDL）样颗粒，其载脂蛋白(b) [Apo(b)] 部分与载脂蛋白(a) [Apo(a)] 共价连接。Apo(a)是一种纤溶酶原样蛋白，赋予Lp(a)多种病理特征。
• Lp(a)主要在肝脏中产生，具有致动脉粥样硬化、致血栓形成和促炎特性，可能对多个系统产生病理影响。
• 其生理功能一直存在争议，被认为在伤口愈合中发挥作用。但实际上，许多个体的Lp(a)水平检测不到或很低（可能受限于检测手段），也没有引起任何症状或疾病。据估计，世界上有20%~25%人口的Lp(a)水平是升高的。
• Lp(a)水平由遗传决定，几乎不受环境或生活方式因素的影响。成人水平在儿童时期（通常在5岁时）达到。
• 研究表明，炎症、妊娠、甲状腺功能减退、生长激素治疗和肾脏疾病会增加Lp(a)水平。在严重急性期疾病、绝经后激素替代治疗、甲状腺功能亢进和肝病的情况下，Lp(a)水平降低。因此，建议在稳定状态下检测Lp(a)水平。
• Lp(a)具有广泛的种族差异，非洲血统人群较亚洲或高加索血统任务呢的Lp(a)水平高得多。西班牙裔的水平与高加索血统的人群相当；在西班牙裔中，美洲印第安人的Lp(a)水平低于西非血统。

Lp(a) 与心血管疾病

• 根据孟德尔随机化研究、流行病学研究和大量前瞻性研究的证据支持，Lp(a)是ASCVD和钙化性主动脉瓣狭窄的一种确定的独立危险因素。
• 最近的研究表明，hs-CRP和Lp(a)水平作为主要不良心血管事件的联合预测因子之间存在强相关性；这是一个有待扩大研究的领域和治疗靶点。

Lp(a) 定量标准

• 由于编码Apo(a)的Lp(a) 基因的 Kringle IV 2型重复多态性，人群中Lp(a)大小存在很大差异。高Apo(a)亚型大小与较低的血浆浓度Lp(a)相关，反之亦然。
• 这种相关性对Lp(a)定量标准检测的制定带来了挑战。目前，Lp(a)的测量单位为nmol/L或mg/dL，前者用于测量颗粒数量（按照世界卫生组织（WHO）实验室测量），后者用于测量Lp(a)质量浓度。由于个体之间的质量/分子量比值不是恒定的，因此，mg/dL与nmol/L之间的单一标准转换并不准确。
• 关于Lp(a)风险阈值尚无普遍共识：
• ≥50 mg/dL（或≥125 nmol/L）是美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）指南中公认的目标；
• ≥50 mg/dL（或≥100 nmol/L）是加拿大心血管学会（CCS）指南中公认的目标；
• 在欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）共识声明认为，＜30 mg/dL（或＜75 nmol/L）为正常，3050 mg/dL（或50125 nmol/L）为中等，＞50 mg/dL（或＞125 nmol/L）为异常；
• ＞50 mg/dL（或＞100 nmol/L）在美国国家脂质协会（NLA）科学声明中被认为是风险增强临界值。

降Lp(a) 相关药物

• 除了前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9（PCSK9）抑制剂外，目前的降脂药物未能充分降低Lp(a)水平。
• ODYSSEY OUTCOMES试验的得到了有前景的结果，阿利西尤单抗使Lp(a)水平降低约23%；
• FOURIER试验表明，依洛尤单抗使Lp(a)水平降低约27%。
• 他汀类药物会使Lp(a)水平轻度升高，或治疗后Lp(a)水平保持稳定。
• 一项荟萃分析结果显示，依折麦布可将Lp(a)水平降低7.6%。然而，其他相关研究结果显示Lp(a)水平没有变化。
• 胆汁酸螯合剂和贝特类药物与Lp(a)水平无显著相关性；一些研究结果显示Lp(a)水平升高，而另一些研究结果则显示无影响。
• 烟酸使Lp(a)水平降低 23%；但由于它对有CVD风险的患者缺乏死亡率和发病率的获益，并不推荐使用。此外，其不良反应概况也限制了它的使用。
• Bempedoic acid 是一种相对较新的降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）药物，适用于他汀类药物不耐受患者。Bempedoic acid似乎使Lp(a)水平略微提高2.4%，但一些研究结果显示对 Lp(a)水平无影响。
• 几种使用小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）靶向LPA基因转录的新疗法正处于2期和3期试验中（表1）。评估Pelacarsen降低Lp(a)对CVD患者主要心血管事件的影响的Lp(a)-HORIZON试验中，Lp(a)的首个大型心血管结果研究预计将在2年内完成。

相关指南共识推荐

1. 中国Lp(a)与CVD风险关系及临床管理的专家科学建议

• 在每个成年人的一生中至少应考虑检测一次，以确定那些具有非常高的遗传性Lp(a)水平增高的人群（＞180mg/dl [＞430nmol/L]），这类人群可能具有与杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）相同的ASCVD的终生风险。

2. 2022 EAS共识声明

• 所有成人和有缺血性卒中病史或早发性ASCVD家族史或Lp(a)水平升高且无其他已知危险因素的青少年，至少测量一次Lp(a)水平。

3. 2021 CCS血脂异常指南

• 作为初始血脂筛查的一部分，人的一生中测量一次Lp(a)水平。

4. 2019 NLA关于Lp(a)的科学声明

• 在早发性ASCVD、LDL-C水平≥190 mg/dL、男性＜55 岁和女性＜65 岁的人群中进行Lp(a)水平检测。
• 将Lp(a)水平＞50 mg/dL（或＞100 nmol/L）作为提示风险增加的水平；尽管依从性良好，但降低LDL-C的应答低于预期；尽管进行了最佳降脂治疗，但仍复发或进展的ASCVD；钙化性瓣膜性主动脉瓣狭窄；以及Lp(a)水平升高的家族史。

5. 2019 ESC/EAS血脂异常指南

• Lp(a)水平检测的相对适应证是早发性ASCVD家族史；在中等或边缘风险的ASCVD 患者的一级预防中首选他汀类药物。

6. 2018 AHA/ACC胆固醇管理指南

• 建议对有早发性ASCVD家族史的个体进行Lp(a)水平检测。

未来亟待解答的关键问题

• 在寻找降低Lp(a)水平疗法的过程中，在随机安慰剂对照试验中，降低Lp(a)水平是否会转化为降低心血管风险？
• 在全球范围内应采用哪种标准化测定法来检测Lp(a)水平？
• 是否应该有风险预测和治疗的阈值？
• 未来的治疗是否应该针对所有Lp(a)水平升高的患者，而不考虑人口统计学特征？
• 无论ASCVD风险如何，对于有额外风险的人群（可能是处于持续炎症状态的个体）是否都应该开始治疗？
• 在风险分层中，不同种族/族群是否应该有不同的临界值？
• 鉴于其与hs-CRP的双向关系，抗炎药物在治疗中是否有作用？

参考文献：

1. Pamela L Alebna, Anurag Mehta. An Update on Lipoprotein(a): The Latest on Testing, Treatment, and Guideline Recommendations. Jacc. Sep 19, 2023.
2. 脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议[J].中国循环杂志,2021,36(12):1158-1167.