机体能量迅速补充的秘诀——糖酵解
机体能量迅速补充的秘诀——糖酵解
在运动过程中，我们常常会遇到一种"腿像灌了铅一样沉重"的感觉，这种体验在800米或1000米这样的耐力跑项目中尤为明显。这种感觉的产生，很大程度上是因为在较高速度的跑步过程中，身体内部发生了乳酸堆积。而乳酸的产生与糖酵解过程密切相关。那么，什么是糖酵解？它在人体能量代谢中扮演着怎样的角色？本文将为您详细解答这些问题，并探讨糖酵解在肿瘤治疗中的应用。
糖酵解
机体的生存需要能量，机体内主要提供能量的物质是ATP。ATP的形成主要通过两条途径，一条是由葡萄糖彻底氧化为二氧化碳和水，从中释放出大量自由能形成大量的ATP，称为有氧氧化途径；另一条是在无氧条件下，由葡萄糖降解为丙酮酸，并在此过程中产生2分子ATP，而该条途径称为糖酵解途径。糖酵解过程是葡萄糖最初经历的酶促分解过程，也是不同葡萄糖分解代谢途径所经历的共同过程。
糖酵解过程
糖酵解过程是从葡萄糖开始分解生成丙酮酸以及后续转化为乳酸的过程，全过程共有10步反应。其中涉及的三个限速酶：己糖激酶，磷酸果糖激酶以及丙酮酸激酶尤为重要，为药物开发的首选靶点。
图2：糖酵解过程
糖酵解与肿瘤
肿瘤组织中存在着Warburg效应，即在有氧状态下，肿瘤细胞仍会优先选择糖酵解，而不是选择能够高效产能的氧化磷酸化来提供肿瘤细胞所需能量。有氧糖酵解是肿瘤细胞最重要的代谢特征之一，不仅能为肿瘤细胞快速提供能量，而且过程中产生的各种中间代谢产物是其它多种代谢通路所必需的前体物质，可以为各种生物大分子的合成提供原料。例如，磷酸戊糖途径中由6-磷酸葡萄糖（Glucose-6-phosphate, G-6-P）为底物产生的NADPH和5-磷酸核糖（Ribose 5-phosphate, R-5-P），其中，NADPH可以保护肿瘤细胞免受氧化应激的损伤，而R-5-P的是核酸合成的原料，为肿瘤细胞的增殖提供了物质基础。可以看出，糖酵解在细胞代谢通路中处于中心位置，是许多其它代谢通路的“一级代工厂”。而由于糖酵解的效率远低于有氧氧化，所以肿瘤细胞需要高效率的糖酵解，因此通过靶向糖酵解中的限速酶（即己糖激酶，磷酸果糖激酶以及丙酮酸激酶）有望成为肿瘤治疗的药物靶点。
图2：Warburg效应
靶向糖酵解的药物
目前靶向糖酵解的临床药物以及工具化合物主要针对前文所提到的限速酶，即糖酵解反应中第一步的己糖激酶（Hexokinase,HK）、第三步的磷酸果糖激酶（Phosphofructokinase, PFK）以及最后一步的丙酮酸激酶（Pyruvate kinase, PK）。
- 靶向己糖激酶的化合物包括2-脱氧葡萄糖、3-溴脲酸和lonidamine。
- 靶向磷酸果糖激酶的化合物为果糖-2，6-二磷酸酶。
- 靶向丙酮酸激酶的化合物包括PKR-IN-C16、PKR-IN-2以及PKR-IN-1。
同时，由于肿瘤所处的微环境往往处于缺氧状态，糖酵解在肿瘤的生长和发展中扮演着举足轻重的角色。因此，针对肿瘤细胞的糖酵解途径进行靶向治疗，成为了一种颇具潜力的肿瘤治疗策略。然而，当前靶向代谢治疗仍面临诸多挑战，其中最核心的问题便是治疗的特异性和潜在的毒副作用。解决这些问题，对于深入研究肿瘤糖酵解机制以及开发更为安全有效的靶向治疗方法而言，具有至关重要的意义。
参考文献
[1] http://news.sina.com.cn/o/2017-08-30/doc-ifykpzey3068924.shtml
[2] 沈同，王镜岩，赵邦悌,等. 生物化学第二版下册[M]. 高等教育出版社，1981.
[3] https://encyclopedia.thefreedictionary.com/glycolysis
[4] Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science. 2009 May 22;324(5930):1029-33.
[5] 李晓鑫, 王敏. 有氧糖酵解治疗靶点及其靶向药物的研究进展[J]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2022, 9(2):6.
[6] https://clinicaltrials.gov/ct2/home