JAMA子刊重磅综述：详解PARP抑制剂在乳腺癌中的应用
JAMA子刊重磅综述：详解PARP抑制剂在乳腺癌中的应用
PARP抑制剂是一类利用合成致死效应来靶向DNA损伤修复缺陷肿瘤的新型靶向药物，也是第一款能够改善遗传性肿瘤患者预后的靶向治疗。近日，JAMA Oncology在线发表重磅综述，全面梳理了PARP抑制剂治疗乳腺癌的现有临床证据和最新研究进展，并深入探讨了耐药问题应对与未来研究方向。
图1 研究首页截图
PARP抑制剂临床应用现状
在未经筛选的乳腺癌患者中，约5%的患者存在致病性gBRCA1/2基因突变。三阴性乳腺癌（TNBC）、具有乳腺癌或卵巢癌家族史、年龄较轻患者中，该突变频率较高。携带gBRCA1变异的患者主要为TNBC，而携带gBRCA2变异的患者则倾向于发展为雌激素受体（ER）阳性乳腺癌。目前，已研发出多种PARP抑制剂，并在乳腺癌患者中进行了相关研究。
表1 已完成的PARP抑制剂治疗乳腺癌的关键临床试验
图2 OlympiAD、EMBRACA和OlympiA注册III期试验中观察到的单剂PARP抑制剂最常见的不良反应
晚期乳腺癌
①维利帕尼
尽管PARP抑制剂与化疗的联用在临床前模型中具有协同活性，但大多数临床研究因毒性效应（特别是血液学毒性）而提前中止。维利帕尼是第一代PARP抑制剂中的例外，在II期BROCADE研究中与卡铂+紫杉醇联用时被证明是安全有效的，并在III期BROCADE3试验中改善了无进展生存期（PFS）（HR=0.71；P =0.002），总生存期（OS）尚未成熟但已呈数值上的优势。对于停止化疗但未进展的患者，研究显示继续使用单剂维利帕尼的维持效果优于安慰剂。
②他拉唑帕利
在III期EMBRACA试验中，他拉唑帕利改善了gBRCA1/2变异患者的PFS和客观缓解率（ORR），但未改善总生存期。PARP抑制剂治疗可显著改善患者生活质量并延迟恶化时间。
③奥拉帕利
在III期OlympiAD试验中，奥拉帕利较传统治疗对于已接受二线化疗的gBRCA1/2变异乳腺癌患者，显示更优的PFS（HR=0.58；P<0.001)和ORR（59.9% vs 28.8%），安全性更好。
PARP抑制剂的活性依赖于HRR途径受损时的合成致死性，但在无gBRCA1/2改变的HRD或BRCAness肿瘤中的研究尚未显示其益处。这表明gBRCA1/2改变驱动的肿瘤与其他HRR改变之间存在生物学差异。在TBCRC 048研究中，奥拉帕尼为携带gPALB2（82%）或sBRCA1/2（50%）改变患者带来较高ORR。在RUBY试验中，仅5例（13.5%）携带sBRCA1/2改变或HRD阳性的转移性乳腺癌患者从Rucaparib中获益。需要进一步研究以确定可能受益于PARP抑制剂的患者的预测性生物标志物。
早期乳腺癌
①他拉唑帕利
在II期NEOTALA试验中，他拉唑帕利24周新辅助治疗携带gBRCA1/2变异的TNBC患者，病理完全缓解（pCR）率达到53%，与免疫检查点抑制剂前以蒽环类紫杉烷为基础的新辅助方案相似。
②尼拉帕利
在另一小型试点研究中，尼拉帕利新辅助治疗ER阳性和TNBC患者的pCR率为40%。其他PARP抑制剂单药新辅助治疗的II期研究也在开展中（NCT05498155和NCT05582499）。
③维利帕尼
继在晚期治疗中取得可靠的安全性数据，维利帕尼联合化疗方案在早期乳腺癌中进行了探索。然而，在III期BrighTNess试验中，维利帕尼+紫杉醇+卡铂或紫杉醇+卡铂新辅助治疗II至III期TNBC患者的pCR率和无事件生存率相似。在携带gBRCA1/2变异患者亚组中，两组的pCR率分别为57%和50%，引发了对加入PARP抑制剂效果的质疑。
④奥拉帕利
在II期GeparOLA试验中，低剂量奥拉帕利+紫杉醇或卡铂+紫杉醇新辅助治疗的pCR率（55.1% vs 48.6%）和长期结果（4年侵袭性无病生存率：76% vs 88.5%）相似。在ER阳性亚组中，奥拉帕利+紫杉醇的耐受性更好，pCR率为52.6%。而探索奥拉帕利（150 mg，BID，第3天至第14天）联合卡铂+紫杉醇新方案效果的II/III期PARTNER试验（NCT03150576）正在进行中。
在辅助治疗中，III期OlympiA试验评估了在携带gBRCA1/2变异的高危ERBB2阴性乳腺癌患者中，化疗后奥拉帕利与安慰剂1年治疗的疗效。结果显示，奥拉帕利降低了复发风险（4年侵袭性无病生存率，83% vs 75%；HR=0.63；P<0.001)，并降低了32%的死亡风险（4年总生存率，90% vs 86%；HR=0.68；P=0.01)。
表2 正在进行的PARP抑制剂治疗早期乳腺癌关键研究
PARP抑制剂未来治疗策略
尽管PARP抑制剂为gBRCA1/2相关乳腺癌患者带来获益，而像在其他肿瘤类型（例如卵巢癌）中观察到的长期疗效却很少见，耐药亦往往无可避免。针对已知的耐药机制，包括HRR活性恢复，PARP捕获受损，复制叉稳定，药物外排增加或替代途径过度激活，尚缺乏有效策略以克服。临床前数据显示，新型联合方案或对产生单药PARP抑制剂耐药性的肿瘤有效。
新型联合方案
①免疫治疗联合PARP抑制剂
PARP抑制导致的未修复DNA损伤可调节肿瘤免疫微环境，包括形成新抗原和诱导干扰素相关基因（如程序性细胞死亡配体-1，PD-L1）。临床前模型证明，PARP抑制剂联合免疫治疗可增强免疫反应，协同抑制肿瘤生长。
在TOPACIO试验中，尼拉帕利+帕博利珠单抗治疗初治转移性TNBC患者的ORR为21%，且sBRCA1/2变异和PD-L1阳性肿瘤患者ORR更高（分别为47%和32%）。MEDIOLA试验显示，奥拉帕利+度伐利尤单抗在gBRCA1/2变异转移性乳腺癌患者中实现50%的28周疾病控制率。然而，第一项将免疫疗法加入PARP抑制剂（阿替利珠单抗+奥拉帕利）治疗gBRCA1/2变异的晚期乳腺癌随机研究中，并未产生显著的PFS获益。
在维持治疗中，DORA试验评估了奥拉帕利单药或联合度伐利尤单抗在铂类化疗经治并获益的晚期TNBC患者中的疗效，两组的中位PFS分别为4.0个月和6.1个月。无gBRCA1/2改变患者使用奥拉帕尼维持治疗（无论是否联用度伐利尤单抗）显示出持久的疾病控制，表明既往铂类药物疗效作为筛选维持PARP抑制剂治疗患者的生物标志物具有潜在价值。
②ADC联合PARP抑制剂
化疗联合PARP抑制方案一直受毒性叠加阻碍，但治疗指数提高的抗体-药物偶联物（ADC）或能成为有力搭档。鉴于拓扑异构酶1（TOP1）和PARP抑制剂的协同作用及潜在合成致死性，将PARP抑制剂与以TOP1抑制剂为有效载荷的ADC（如戈沙妥珠单抗或T-Dxd）联合方案研究结果令人期待。
③ATR抑制剂联合PARP抑制剂
TNBC模型的临床前数据显示，联合抑制PARP和DDR调节因子可产生协同抗肿瘤效应。两项I期研究显示，ATR抑制剂cameronsertib+低剂量PARP抑制剂在DDR异常实体瘤患者中显示出13%的ORR。II期VIOLETTE试验探索了奥拉帕尼单药或联合ATR抑制ceralasertib/WEE1抑制剂adavosertib作为未经选择转移性TNBC患者的二或三线治疗，3组的ORR和PFS相当。
④BET抑制剂联合PARP抑制剂
在野生型BRCA1/2临床前模型中，联合抑制溴化多聚酶域和胞外多聚酶域（BET）蛋白和PARP可增强抗肿瘤活性。一项I/II期研究显示，BET抑制剂ZEN-3694+他拉唑帕利在经治的无gBRCA1/2变异TNBC患者中显示出良好活性。
新一代PARP抑制剂
耐药性和脱靶毒性限制了PARP抑制剂的广泛应用，而新药则在努力克服这些局限性。研究表明，PARP抑制剂的血液毒性主要由PARP2抑制引起，而合成致死性则由PARP1与BRCA缺陷的相互作用驱动。因此，PARP1选择性抑制成为有前景的研发方向。
其中，新药AZD5305对PARP1选择性高，稳定捕获PARP1，仅对HRD细胞有强抗增殖作用，在临床前模型中表现出药代动力学，药效学和安全药理学优势，在HRD TNBC和卵巢癌模型上也获得类似结果。I/II期PETRA试验旨在评估AZD5305在携带HRR基因致病性改变的转移性肿瘤患者中的作用，对40例携带种系/体细胞BRCA1/2、PALB2或RAD51C/D变异的患者的初步分析中，AZD5305被证明是安全有效的，ORR为25%，疾病控制率为53%。在扩展阶段，AZD5305单药，或与化疗、ADC 或内分泌疗法联合用药的效果正在研究中。此外，基于蛋白水解靶向嵌合体技术的PARP1降解物和靶向前药等新药也在开发中。
表3 正在进行的新型PARP抑制剂或新型联合疗法治疗晚期乳腺癌的关键临床试验
小结：
尽管PARP抑制剂的研发打开了BRCA突变乳腺癌的治疗新格局，但许多问题仍有待解决。如转移性乳腺癌患者通常无法从PARP抑制剂中获得如其他肿瘤类型患者所观察到的长期益处；尽管已初步探明几项耐药性机制，如何有效靶向仍显棘手。除了探索新药与新型联合方案，识别预测性生物标志物，以及转化研究与临床研究的有效整合都是值得探索的方向。
参考文献：
[1] Morganti S,Marra A,De Angelis C, et al. PARP Inhibitors for Breast Cancer Treatment:A Review.JAMA Oncol.Published online March 21, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2023.7322
本文原文来自JAMA Oncology