从“肾”而解，特殊人群肾性贫血的个体化治疗策略
从“肾”而解，特殊人群肾性贫血的个体化治疗策略
肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）患者常见的并发症，随着疾病进展其发生率显著升高，严重影响患者生活质量和预后。据报道，非透析CKD患者贫血发生率达28.5%-72.0%，透析患者贫血患病率高达91.6%-98.2%。另外，随着CKD进展，患者除了出现肾性贫血外，常常发生高血压、心脑血管事件、代谢紊乱、消化系统功能紊乱等多种并发症，病情十分复杂。同时，贫血与CKD患者心脑血管事件和全因死亡风险上升密切相关。因此，有效管理CKD患者肾性贫血，特别是加强CKD肾性贫血合并上述并发症的管理更为重要，应该选择合适的治疗方案，并根据患者治疗反应及时调整治疗方案。
本文主要针对肾性贫血患者合并心血管风险/心衰/难治性高血压、血糖异常、肝功能异常、胃肠道反应等如何处理进行简要介绍，旨在加强对肾性贫血患者合并心血管、代谢、消化道功能异常的认识，强化管理，提高患者生活质量，延缓CKD进展。
CKD贫血患者合并心血管风险/心衰/难治性高血压时应如何处理？
CKD贫血患者合并心血管风险/心衰
已知CKD 肾性贫血患者如血红蛋白未达标（＜110 g/L）生活质量会显著降低，同时心血管事件和死亡风险明显增加。因此，及时纠正贫血对于延缓肾功能进展、减少心血管事件风险尤为重要。有报道采用HIF-PHI治疗实验性肾性贫血大鼠，观察到大鼠的NT-proBNP下降，左室舒张末期压力降低，射血分数增加，心脏收缩和舒张功能改善，心脏血流量和心肌的氧合增加，心肌肥厚、纤维化和重构减轻。
国内临床研究同样观察到，相比ESA组，罗沙司他组血透患者更具左心室质量指数和心脏死亡风险降低的趋势。这有望为预防或治疗血透患者心脏肥大的未来研发提供新思路和新方向。
另外，罗沙司他在有效治疗腹膜透析患者肾性贫血的同时，观察到患者的心脑血管并发症发生率较低。最近，中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组制定的《中国肾性贫血诊治临床实践指南》提出HIF-PHI可有效治疗肾性贫血，包括非透析与透析CKD患者，口服治疗可增加非透析CKD患者治疗便利性。罗沙司他作为HIF-PHI的代表药物，通过在生理范围内增加内源性EPO，从而提高血红蛋白水平，改善铁稳态。因此，该指南进一步推荐：存在脑卒中、冠心病、肿瘤等病史的患者，应根据原发病情况调整ESA/HIF-PHI治疗的血红蛋白靶目标。
CKD贫血患者合并心难治性高血压
CKD患者的血压升高与多种因素有关，除交感神经系统、RAAS过度激活、容量超负荷等导致血压升高外，透析患者的血压升高还可能与ESA不当使用、电解质紊乱等有关。一项Meta分析显示CKD贫血患者使用ESA后，血压升高风险显著高于安慰剂组。中国罗沙司他三期临床研究显示，与ESA治疗相比，罗沙司他不增加透析患者高血压发生率。国内一项病例对照研究同样显示，腹透贫血患者中，重组EPO换为罗沙司他后可能有助于避免ESA相关血压升高。另外，有研究发现血透患者在接受罗沙司他治疗贫血后收缩压显著低于重组ESA组，且降压药物使用更少。提示HIF-PHI可能是CKD合并高血压患者治疗肾性贫血的良好选择。
CKD贫血患者合并血糖异常应如何处理？
我国2017年成人 DM 占人口总数的12.8%，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占90%以上。据中国肾脏疾病数据网络(CK-NET)2016年年度数据报告，糖尿病已成为我国住院CKD患者最常见的病因。DKD患者常常并发贫血，与非糖尿病相关肾脏疾病（non-DKD，NDNKD）相比，DKD患者贫血具备发生更早、患病率更高、程度更重、纠正更难等特点。2024年3月发布的《KDIGO 2024 CKD评价和管理临床实践指南》指出，CKD患者血糖管理参照《KDIGO 2022 CKD糖尿病管理临床实践指南》，可供临床参考。值得注意的是，一些降糖或DKD治疗药物，如二甲双胍、噻唑烷二酮类、RAAS抑制剂等药物可能诱发或加重DKD患者贫血，应予以重视。2023年中国病理生理学会肾脏病专业委员会糖尿病肾脏疾病贫血共识专家组制定了《糖尿病肾脏疾病肾性贫血认识与管理中国专家共识》，对DKD贫血管理提出了如下推荐意见：
DKD贫血筛查
建议所有DKD患者初次就诊时，建议进行贫血筛查，G1、G2期患者存在贫血症状时应行贫血评估，G3a、G3b期每2～3个月至少评估1次，G4、G5期每1～2个月至少评估1次。
DKD贫血治疗的启动时机
2012年KDIGO指南与最近国内相关指南均建议CKD肾性贫血患者如Hb < 100 g/L则启动贫血治疗，这个推荐意见也适用于DKD贫血患者。但由于与NDKD 患者相比，DKD 患者贫血发生更早、程度更重，且DM患者通常可在无明显肾损害的情况下发现贫血，因此上述指南建议对Hb < 110 g/L的DKD患者进行充分评估，可酌情考虑启动贫血治疗。
DKD贫血治疗的靶目标
与NDKD患者一致，为Hb≥110 g/L，但不超过130 g/L，同时注意根据患者的具体情况制定相应的个体化Hb目标值，并推荐DKD患者贫血治疗后Hb增长速度控制在每月10～20 g/L。
DKD贫血患者治疗
HIF-PHI-罗沙司他3期研究亚组中2433例为DKD患者，结果显示罗沙司他可使患者Hb水平明显提高。一项日本3期临床研究的事后分析显示，无论基线时是否存在糖尿病，罗沙司他均可维持非透析依赖 CKD 患者的血红蛋白水平，且不同基线糖尿病特征患者的血液学、铁相关、代谢相关参数数值相似。一项回顾性队列研究发现罗沙司他对炎症和血糖控制不佳患者的贫血改善更有益，且其疗效不受炎症和血糖控制水平的影响。
CKD贫血患者合并肝功能异常应如何处理？
当CKD患者出现肝功能异常时，首先应结合患者病史/家族史、体征、实验室检查、影像学检查等明确病因，寻求专科诊治。另外，CKD患者由于排泄药物和/或其代谢物的能力降低、对药物的敏感性增加，更容易受到药物肝毒性的影响，因此，针对CKD贫血患者合并肝功能异常处理用药时，需要充分考虑治疗获益及潜在风险，并进行安全性监测。2022年《罗沙司他治疗肾性贫血中国专家共识》提出在罗沙司他治疗肾性贫血患者合并肝功能损害时建议：轻 度 肝 功能 损 害 （Child‐Pugh A级）患者无需调整起始剂量；中度肝功能损害（Child‐Pugh B级）对罗沙司他的药代动力学和药效学产生影响，但临床意义尚需观察；而对于重度肝功能损害（Child‐Pugh C级）患者，罗沙司他的安全性与有效性目前尚无使用经验。此共识与罗沙司他说明书观点一致。另外，国内文献曾报道，罗沙司他治疗血液透析肾性贫血患者合并病毒性肝炎、ESA治疗效果欠佳的CKD贫血患者30例，换用罗沙司他治疗，随访12个月，结果显示患者Hb显著提升、同时观察到患者炎症及铁代谢状态有所改善，且安全性较好。
CKD贫血患者治疗过程中出现胃肠道反应时应如何处理？
CKD患者随着肾功能下降，尿毒症毒素蓄积，电解质及酸碱平衡失调，以及透析患者出现透析失衡综合征时，通常会出现恶心、呕吐等胃肠道症状。另外，CKD患者所使用的药物也可能引起胃肠道副反应。其原因可能与尿毒症毒素浓度增加导致微生物生态失调和病原体过度生长，并进一步引起屏障完整性丧失、上皮屏障破坏有关。罗沙司他吸收不受进食影响。一项Ⅰ期临床研究，纳入健康成年男性，分别在餐后和空腹条件下接受100 mg 罗沙司他单次给药，研究进食对罗沙司他代谢的影响，结果显示饮食对罗沙司他无显著影响，罗沙司他可空腹服用或与食物同服。但同样值得注意的是罗沙司他最常见的不良反应为胃肠道反应，大部分发生在用药早期，随着用药时间延长，大部分可缓解。对于胃肠道症状明显或不能自行缓解的患者，可调整服用药物时间，比如从空腹服用调整为餐后服用等。
小结
目前临床上对肾性贫血患者合并心血管疾病、糖代谢异常、消化道功能紊乱的认识尚有提升空间，治疗管理也有困惑之地。本文对肾性贫血合并心血管风险/心衰/难治性高血压、血糖异常、肝功能异常、胃肠道反应如何处理进行简要介绍，特别是对罗沙司他及ESA在纠正肾性贫血合并上述并发症患者的治疗情况结合国内外文献资料进行了复习，但此方面的循证学研究与规范化管理尚有待进一步提高。
孙林教授
中南大学（湘雅二医院）肾脏病研究所所长
一级主任医生 教授 博士导师
中华医学会肾脏病学分会常委
中国医师协会内科肾脏病分会常委
中国病理生理学会肾脏病专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会肾脏病专业委员会副主任委员