药师冀连梅：孩子手足口或疱疹性咽峡炎，为什么不推荐使用利巴韦林？
药师冀连梅：孩子手足口或疱疹性咽峡炎，为什么不推荐使用利巴韦林？
手足口病和疱疹性咽峡炎是儿童常见的传染病，许多家长在孩子患病时会考虑使用利巴韦林。然而，药师冀连梅通过专业分析指出，由于缺乏足够的证据支持，不建议给患手足口病或疱疹性咽峡炎的孩子使用利巴韦林。
两周前，药师冀连梅发布了一篇科普文章，再次强调了利巴韦林的生殖毒性，并呼吁育龄期男女要远离利巴韦林。根据国家药监局2023年新发布的通告：
- 女性如果口服或者注射了利巴韦林，停药后要严格避孕九个月才能备孕
- 男性如果口服或者注射了利巴韦林，停药后要严格避孕六个月才能备孕
在该文章的评论区，有家长询问是否可以使用利巴韦林喷剂治疗手足口病。药师冀连梅当即回复：不推荐，因为证据不足。
从病因角度分析
手足口病是由多种肠道病毒感染引起的传染病，目前没有特效的抗病毒药。国内的证据可以参考卫健委2018年发布的《手足口病诊疗指南》（以下简称“指南”），指南中有两句话可以解读：
- “目前尚无特效抗EV药物（EV指的是引发手足口病的肠道病毒英文首字母缩写）”
- “利巴韦林静脉滴注早期使用可有一定疗效，若使用利巴韦林应关注其不良反应和生殖毒性”
第一句话与世界卫生组织《手足口病临床管理和公共卫生应对指南》中的“手足口病的临床管理主要是支持性治疗，没有特异性抗病毒药物”一致。也与美国疾病预防控制中心（CDC）官网上陈述的“手足口病的治疗主要包括支持性护理，缓解发烧或口腔溃疡引起的疼痛症状，以及防止脱水”相一致，即此病没有特效的抗病毒药。
这可以用国家疾病预防控制局发布的传染病报告数据加以佐证。2023年全年，全国总计报告手足口发病人数超过168万例，死亡1例。2024年1-4月，总计报告手足口发病人数超过15万，无死亡病例。根据以往的经验，手足口发病高峰集中在6-7月份，预防重于治疗。
数据来源：国家疾病预防控制局监测预警司
继续解读指南。指南中的第二句话是：“利巴韦林静脉滴注早期使用可有一定疗效，若使用利巴韦林应关注其不良反应和生殖毒性。”这句话的后半句是国内外专家的共识，不用进一步解释。但前半句“利巴韦林静脉滴注早期使用可有一定疗效”不是共识，指南中没有提供可靠的证据支持。而且，检索很久，也没有找到支持这半句话的可靠文献，所以我们会看到在这份指南最后给出的手足口病临床处置流程图中，无论是门诊治疗，还是住院或ICU治疗，主要治疗部分都没有利巴韦林的影子。这从侧面说明，指南制定专家组也认同利巴韦林不是治疗手足口病的常规药物。
手足口病临床处置流程图
截取自《手足口病诊疗指南》（2018年版）
药品说明书的问题
有些家长可能会指着利巴韦林的说明书内容进一步询问：“为什么说明书里写着 ‘用于病毒性上呼吸道感染，如病毒性鼻炎、咽峡炎、咽结膜热或口咽部病毒感染’，或者说明书里写着‘用于皮肤疱疹病毒感染’？”
这涉及到两类问题：
- 有些利巴韦林剂型的说明书需要修订
- 有些国外没有剂型的利巴韦林需要更严格的监管
先说药品说明书需要修订的问题。利巴韦林最早是在1972年由美国研发上市的。但因为它的生殖毒性和溶血性贫血等严重不良反应，国外对这个药物的临床使用非常谨慎，只批准上市了四种剂型，分别是口服的片剂、胶囊剂和溶液剂，以及雾化的吸入剂。
李清芳等研究人员发表的《利巴韦林儿童应用风险分析与建议》中，用一张图表做了国内外利巴韦林剂型比较：
截取自李清芳等《利巴韦林儿童应用风险分析与建议》
对于口服的剂型，国外批准的适应症是：“与干扰素联用，用于3岁及以上患有代偿性肝病的慢性丙型肝炎患者。”
对于雾化吸入剂，国外批准的适应症是：“用于治疗呼吸道合胞病毒引起的严重下呼吸道感染的住院婴幼儿……且仅用于治疗严重的下呼吸道感染，因为绝大多数呼吸道合胞病毒感染婴幼儿病情轻微，有自限性（注：可自愈），不需要住院或抗病毒治疗。”
我们为什么要关心国外批准的利巴韦林说明书上适应症呢？这是因为根据国家药监局药品审评中心发布的《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》要求：“对于仿制药，药学信息原则上应与参比制剂信息保持一致。”
简单来说，仿制药就是模仿最早上市的药品（也叫“原研药品”）而生产的药品，参比制剂就是原研药品。所以那句话的意思就是仿制药说明书上的药学信息应该和原研药品说明书上的信息一致。
国外批准上市的利巴韦林片剂、胶囊剂和雾化吸收剂等原研药品，我们国家药监局把它们列为了参比制剂。以片剂为例，它的参比制剂是Roche（罗氏）制药公司生产的、商品名叫做Copegus的利巴韦林片：
截取自国家药监局发布的《仿制药参比目录》（第三十五批）
因此，国内上市的与国外剂型一样的利巴韦林，说明书信息都应该与这些原研药品一致。换句话说，口服和雾化吸入利巴韦林说明书上适应症的内容不应该含有“用于治疗病毒性上呼吸道感染”以及“皮肤疱疹病毒感染”之类的内容，这些剂型的利巴韦林需要修订说明书。
那国外没有批准上市的利巴韦林剂型就可以随便写适应症吗？比如注射剂、颗粒剂、喷雾剂、滴鼻剂、气雾剂等下图框出来的所有剂型。
截取自李清芳等《利巴韦林儿童应用风险分析与建议》
答案是不能。按照我们国家药品注册分类，这些剂型的利巴韦林属于改良型新药类别，有着更严格的研发和上市监管要求。根据药监局药品审评中心发布的《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》，在已知活性成分基础上对药物结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化的，都属于改良型新药。再根据《化学药改良型新药临床药理学研究技术指导原则（试行）》中对新增适应症的要求：“应提供新增适应症拟定用法用量的选择依据……如新增适应症涉及特殊人群，必要时应开展特殊人群的PK研究和/或群体PK研究。”这里的PK是药物代谢动力学的英文缩写，指的是药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。儿童属于特殊人群，尤其需要这些研究数据确保儿童用药安全。
所以你看，这类国外没有剂型的利巴韦林，需要做的可不是单纯修订药品说明书这么简单。而是需要把说明书上这些未进行该项实验的栏目，都用真实去做的临床试验研究结果填写进去，才能让我们真正放心给儿童使用。
截取自2022版利巴韦林气雾剂说明书
综上所述，最后药师冀连梅强调：因为证据不足，所以不推荐给患了手足口病或疱疹性咽峡炎的孩子使用利巴韦林。当前正值手足口病和疱疹性咽峡炎的流行高峰期，希望这份回答能够帮助到大家，用有理有据的理由去说服身边的朋友，不要给孩子使用利巴韦林。
本文原文来自澎湃新闻