《细胞》：神奇小分子TAC横空出世，兼具抗衰、抗炎、促神经再生多重功效
《细胞》：神奇小分子TAC横空出世，兼具抗衰、抗炎、促神经再生多重功效
近日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心Ronald A. DePinho团队在顶级期刊《细胞》上发表重要研究，从65.3万个化合物中筛选出一个具有多重生物活性的小分子——TERT激活化合物（TAC）。研究表明，TAC不仅能够抗衰老、抗炎，还能促进神经发生、改善认知功能和提升神经肌肉功能，且在模式动物中表现出良好的耐受性。
论文首页截图
研究团队的初衷是寻找能够改善端粒功能的小分子。端粒是真核细胞染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体，相当于保护染色体的“安全帽”。在衰老过程中，端粒会逐渐缩短，因此端粒功能障碍被认为与年龄相关疾病有关。
端粒酶是保护/延长端粒的关键蛋白，其活性主要受核心催化亚基——端粒酶逆转录酶（TERT）影响。增强TERT蛋白的表达可以稳定内源性端粒，减少衰老相关标志物。此前已有研究发现，诱导TERT蛋白表达的化合物可以促进细胞存活和新陈代谢。
为了达成研究目的，DePinho团队首先构建了一个高通量筛选系统，然后对加州生物医学研究所（Calibr）化合物库中的653000种化合物进行初步筛选。经过层层筛选，最终找到了诱导TERT蛋白表达能力最强的TAC（如下图所示）。
TAC（最右侧）浮出水面的过程
基于转基因小鼠的实验表明，在接受TAC处理之后，包括大脑、心脏和骨骼肌在内的多种组织中，存在TERT蛋白过表达。初步研究还表明，长期TAC处理会导致内源性端粒长度增加、DNA损伤也得到了修复，更重要的是，TAC上调人TERT转录与细胞或组织类型无关。
随后，DePinho团队揭示了TAC的作用机制：通过激活MEK/ERK/AP-1通路，直接上调TERT基因的转录。机制探明之后，他们开始探索TAC的药理作用，看看TAC能否改善自然衰老小鼠的特征。他们发现，接受TAC治疗的中年小鼠（10至12月龄）的外周血单个核细胞（PBMCs）中TERT蛋白水平显著升高，衰老基因转录特征减少，衰老相关分泌表型（SASP）被抑制；在广泛的组织中，为期一周的TAC处理会降低中年小鼠大脑、骨骼肌、肾脏、心脏和肝脏中经典衰老标志物p16Ink4a的表达。
此外，对于自然衰老的小鼠（约26至27月龄）而言，使用TAC六个月可减少多个组织的衰老细胞负担，以及促炎因子IL-1β和IL-6的产生。不难看出，TAC驱动的TERT上调，可减少年龄依赖性组织衰老和炎症。
TAC处理会降低多种组织/器官经典衰老标志物p16Ink4a的表达水平
在研究的最后，DePinho团队重点关注了TAC对大脑衰老的影响。实验结果显示，成年小鼠在使用TAC一周后，海马中的TERT和成熟脑源性神经营养因子（mBDNF）水平明显增加。要知道，mBDNF是促进小鼠大脑中新生神经元生长、存活和分化的关键分子。这意味着，TAC还有促进神经发生的功能。
在给中年小鼠喂食TAC三周之后，DePinho团队检测了小鼠海马组织切片，发现与成年海马神经发生和大脑功能正相关的基因表达水平显著增加。转录组数据分析表明，TAC处理会激活中年小鼠海马中与突触电位、轴突导向、海马/干细胞发育、端粒维持、成神经细胞增殖、多巴胺能神经发生/中枢神经系统神经元分化，以及MAPK家族信号级联相关的通路；相反，细胞因子和炎症反应被下调。
值得注意的是，在接受TAC治疗4周后，海马齿状回中表达DCX（新生神经元的标志物）的新生神经元数量显著增加，这表明TAC确实能增强衰老大脑的神经再生能力。
“肉眼可见”的神经再生
此外，TAC的处理也降低了大脑的神经炎症水平。例如，活化小胶质细胞的水平降低，与年龄相关的促炎细胞因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）的表达水平增加的也更少。
神经炎症的水平也降下来了
在让自然衰老小鼠接受半年的TAC治疗（每周3次，每次6毫克/千克/天，静脉注射）之后，他们发现小鼠在三种依赖海马的认知测试中的表现都有所改善，转棒能力和握力等神经肌肉功能也有所改善。最关键的是，这种长期的TAC治疗，没有产生任何显著的不良后果。
总的来说，DePinho团队筛选到了一个非常优秀的小分子，它通过调节端粒酶的活性，在临床前研究中显著改善了衰老标志物水平和表型，也改善了全身的炎症水平，还能促进神经发生，改善认知。如果这些成果在后续临床研究中被证实，可能会对阿尔茨海默病、帕金森病、心脏病和癌症等与年龄有关的疾病的治疗有重要意义。
此外，由于这个研究还揭示了TAC增强端粒酶活性的分子机制，因此，在这个研究的基础上，科学家还可以围绕其中关键靶点，开发新的干预药物。
参考文献：
Shim HS, Iaconelli J, Shang X, et al. TERT activation targets DNA methylation and multiple aging hallmarks. Cell. Published online June 21, 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.05.048