丹皮酚抗炎作用实验研究进展
丹皮酚抗炎作用实验研究进展
丹皮酚，又称牡丹酚，是从中药牡丹皮或徐长卿干燥根茎中提取的一种活性物质。近年来，丹皮酚因其显著的解热、抗炎、镇静、镇痛等药理作用而备受关注。本文综述了近5年来关于丹皮酚抗炎作用的实验研究进展，探讨其在关节炎、强直性脊柱炎、牙周炎、急性胰腺炎等多种疾病中的应用及其机制。
丹皮酚化学式为C9H10O3，是从中药牡丹皮或徐长卿的干燥根茎中提取的重要活性成分。古代医书中含有牡丹皮的方剂不少，如东汉·张仲景《金匮要略》中金匮肾气丸、唐·孙思邈《备急千金要方》中犀角地黄汤、宋·钱乙《小儿药证直诀》中六味地黄丸和清·吴鞠通《温病条辨》中青蒿鳖甲汤，牡丹皮在这些方剂中主要起到活血通脉、清虚热之功效。丹皮酚是从牡丹皮中提取的重要物质，现代药理研究表明其具有解热、抗炎、抗菌、镇痛、镇静催眠等多种药理作用。
文献数量的研究
通过在中国知网（CNKI）的《中国学术期刊（网络版）》数据库中检索“丹皮酚”相关文献，共检索到2306篇相关文献，其中中文文献1732篇。在这些文献中，科技类文献占308篇，其中应用基础类文章共207篇、技术研究型19篇、技术研究-临床医学试验类65篇、技术研究-临床研究7篇，其他类型10篇。应用基础类的文献占有比例最多，占科技类文献总篇数的67%，表明目前对丹皮酚的基础类研究较为关注，主要集中在药理研究和机制研究方面，而临床研究相对较少。
通过对近二十年的丹皮酚相关文献发表情况进行分析，发现自2003年开始，对丹皮酚的研究逐渐增多，并逐年上升。2007年至2018年是丹皮酚文献发表篇数的高峰阶段，其中2012年文献篇数达到最高峰，为117篇。这表明丹皮酚仍然是目前研究较为热点的中药成分之一，主要以应用基础研究为主，并且在不断进行深入和细致的机制研究。
文献内容的研究
关节炎
关节炎是一种病因复杂的疾病，与自身免疫、感染和退行性病变等多种因素有关。临床上主要表现为关节红肿热痛，严重者可导致关节残疾，给患者带来身体痛苦、心理压力和家庭负担。
骨性关节炎
蒋利峰等研究发现，丹皮酚能够拮抗细胞基质降解，降低炎症因子及基质分解酶的表达。李梅等通过DBA/1小鼠模型发现，丹皮酚治疗后，小鼠踝关节病理变化改善，炎性细胞减少，软骨细胞破坏减轻。吴倩等研究显示，丹皮酚通过下调滑膜细胞BMP-2、Smad1和Cbfal基因表达，阻断BMP/Smad成骨信号通路，抑制病理性骨化。吴琪等通过大耳白兔模型发现，丹皮酚可能通过调控P53和Bcl-2的表达，抑制骨性关节炎软骨细胞过度凋亡，发挥抗炎作用。
骨性关节炎是一种以关节软骨损害为主的关节炎，好发于老年人，严重时会出现剧烈疼痛并影响行走，给老年人的生活质量带来明显降低，因此这种骨性关节炎的治疗在临床是亟须解决的问题，丹皮酚对于骨性关节炎的研究应该进入更深层次的机制研究，明确治疗的作用机制，充分发挥抗炎效果。
风湿性关节炎
赵俊云等研究发现，丹皮酚对人类风湿关节炎滑膜成纤维细胞株MH7A的体外增殖有显著抑制作用，且抑制率与剂量和作用时间呈正相关。机制研究表明，丹皮酚可通过降低Ki-67表达，抑制MH7A增殖，通过促进Caspase-3表达，诱导MH7A凋亡。邵玉宝等研究发现，丹皮酚可通过促进MANF的表达及核转移，通过抑制p65转录活性，来调节中脑星形细胞神经营养因子的表达和细胞质/核易位来抑制类风湿关节炎的炎症反应。
痛风性关节炎
陈刚等研究发现，丹皮酚可以明显减轻尿酸钠晶体诱导的大鼠足肿胀和破骨细胞的形成，且关节组织中TNF-α、IL-1β和IL-6的表达降低，IκBα蛋白水平增加。通过该实验提示丹皮酚可能是通过抑制关节组织中的NF-κB活化，从而降低炎性介质表达来阻遏大鼠痛风性关节炎的继续发展。
佐剂性关节炎
石磊等采用弗氏完全免疫佐剂左后足趾皮内注射的方式来对AA大鼠进行造模，形成佐剂性关节炎的模型，用丹皮酚等药物进行治疗，结果提示丹皮酚治疗后的大鼠，其血清中5-HTP及IL-1、IL-6水平出现降低、IL-2水平出现升高，从而达到对佐剂性关节炎的抗炎镇痛作用。
强直性脊柱炎
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS），病因不明，主要病变部位为舐髂关节、脊柱及外周关节，目前也没有完全能根治的方法。吴琪等通过完全弗氏佐剂+蛋白聚糖腹腔注射法对小鼠进行AS造模，经丹皮酚给药后的小鼠血清中TNF-α明显减少、DKK-1明显增加，电镜下能观察到小鼠的滑膜细胞线粒体、溶酶体、粗面内质网的形态得到明显改善，提示丹皮酚能通过降低血清中TNF-α、升高DKK-1含量以及下调滑膜细胞中BMP-2、Cbf α 1和Smadl mRNA 表达来抑制Wnt 和BMP/Smad 骨化相关信号转导通路从而逆转滑膜细胞成骨分化改善炎症反应有关系。p38MAPK是调控免疫炎性反应的重要通路，有效的抑制p38MAPK通路可以缓解滑膜细胞的炎性反应和损伤。罗素等研究显示p38MAPK通路可促进滑膜细胞的纤维化，从而参与AS的发生。郑家春等研究显示AS模型小鼠滑膜组织中p38MAPK通路被激活，MKK3/6和p38蛋白磷酸化水平显着升高，表明丹皮酚可以显着抑制MKK3/6和p38蛋白磷酸化水平。以上研究提示在AS模型中，丹皮酚会通过抑制p38MAPK通路缓解跟腱组织炎性反应和骨化从而起到治疗AS的作用。
牙周炎
牙周炎好发于35岁以上的人群，因为疼痛不明显而被忽视，常发展到需要拔掉患牙的严重程度。LI等在探讨丹皮酚对结扎性牙周炎大鼠的保护作用时发现，丹皮酚能通过增强Nrf2活性，从而减轻氧化应激反应，以达到有效的保护作用。此外，丹皮酚还能对脂多糖诱导的星形胶质类细胞炎症因子的合成分泌、产生有效抑制，并通过对核因子κB的受体活化因子有关配体诱导的破骨细胞产生抑制作用，从而达到保护牙周组织的目的。高菊荣的研究表明丹皮酚可显着降低TNF-α诱导的人牙龈成纤维细胞黏附分子表达水平，探讨丹皮酚可能是通过减少HGF细胞ICAM-1和VCAM-1的表达，阻止免疫细胞的浸润转移，进而促进牙周组织炎症愈合。临床上如果能在早期对牙周炎患者进行有效的抗感染治疗，不仅能减轻疼痛，更是避免了拔牙的后果。
子宫内膜炎
常发生在生育期女性，炎症严重影响了女性正常生活和家庭幸福。孙兰等研究显示丹皮酚能明显减轻脂多糖（LPS）诱导的小鼠子宫内膜病理损伤，显着降低小鼠子宫组织TNF-α、MPO、NO、IL-1β含量，研究显示丹皮酚可抑制小鼠子宫组织NF-κB p65、IκB蛋白的磷酸化水平，表明丹皮酚可通过抑制NF-κB信号通路、减少炎症细胞因子的释放从而发挥抗脂多糖诱导的小鼠子宫内膜炎的作用。实验室对于子宫内膜炎的研究目前不是很多，临床应用也较少，通过实验仍然可以提示丹皮酚能够减轻小鼠子宫内膜的炎症，因此该类实验可能需要更广泛而深入地开展才能更加明确丹皮酚在子宫内膜炎中发挥的具体抗炎作用和机制。
急性胰腺炎
急性胰腺炎指因胰酶异常激活对胰腺自身及周围器官产生消化作用而引起的、以胰腺局部炎性反应为主要特征，甚至可导致器官功能障碍的急腹症。季力同等用丹皮酚注射液对急性胰腺炎模型大鼠进行治疗，能显着降低急性胰腺炎大鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平，从而减轻急性胰腺炎的病理损害程度。张鹏等将丹皮酚应用于急性胰腺炎小鼠，发现不同剂量丹皮酚可以通过激活Nrf2/HO-1信号通路去有效阻止自身的氧化损伤从而达到减轻急性胰腺炎炎症的作用。急性胰腺炎在临床发病比较危险，病情较重时需手术治疗，但一般情况下，考虑非手术治疗和药物治疗方式。因此急性胰腺炎药物的治疗方法仍然是需要去探讨和研究的内容，丹皮酚可以减轻急性胰腺炎炎症，也是临床用药可以探索的方向。
结肠炎
刘博等通过建立结肠“炎-癌转化”小鼠模型，成功后进行给药组分组，发现美沙拉嗪组及丹皮酚高、中、低剂量组小鼠结肠黏膜病变均有不同程度的改善，表明丹皮酚能有效缓解小鼠溃疡性结肠炎的炎症反应，研究进一步提示炎症改善的作用机制可能与STAT-3/NF-κB/ICAM-1信号通路的调节有关系。冯筱璐等用丹皮酚治疗5-氟尿嘧啶诱导的小鼠肠道黏膜炎，发现丹皮酚可以通过激活TLR4/NF-κB通道，抑制炎症因子的释放，保护5-氟尿嘧啶诱导的小鼠肠道黏膜炎，减轻炎症反应。
单纯疱疹病毒性脑炎
张丽香等采用颅内注射法复制单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）动物模型，实验表明经丹皮酚能明显降低治疗组中TNF-α和IL-6表达，提示丹皮酚能通过这种表达的控制从而减轻HSE的炎症作用。
湿疹
湿疹是一种内外多因素作用下导致的皮肤炎症，儿童患病率高于成人。肖卫棉等研究表明丹皮酚可能通过抑制皮损组织中SP、NK1R表达，抑制肥大细胞活化，缓解湿疹小鼠皮肤炎性损伤症状，从而减轻湿疹。
其他
李倩等通过实验研究发现丹皮酚凝胶剂可以显着改善因角叉菜胶导致大鼠足跖的足肿胀程度，过程可能是与清除自由基、减轻脂质过氧化损伤，抑制炎症因子的合成与释放有关系。丹皮酚还可以在脂多糖（LPS）诱导的炎症环境中，通过促进自噬来抑制炎症反应，过程与激活自噬相关通路、调节自噬相关蛋白和炎症因子等相关。
通过近5年文献的查阅表明对于丹皮酚的抗炎作用实验研究是多方面的，包括了关节炎、强直性脊柱炎、牙周炎、子宫内膜炎、急性胰腺炎、结肠炎和单纯疱疹病毒性脑炎等，这些实验研究不仅关注丹皮酚是否对此类炎症疾病有效果，更加关注抗炎效果发生的机制。因此实验不断对机理进行深入研究，发现了许多新的问题，也对药物有了新的认识。比如对于减轻炎症表现的机制可能与NrE2/HO-1信号通路、p38MAPK通路、Dectin-1/NLRP3信号通路的抑制或激活都有一定的相关性。在查阅文献时发现丹皮酚用于关节炎的治疗是一个实验的热点问题，尤其是在抗炎的机制方面做了许多的研究，发现抗炎的作用与拮抗细胞基质降解、抑制TLR- 4-NF-κBp65通路、下调滑膜细胞BMP-2，Smadl，Cbfal基因表达、促进caspase-3表达、阻止关节组织中的NF-κB活化等有关系。
结论
综上所述，丹皮酚的抗炎效果显着，实验研究表明其对不同部位的炎症均有一定的治疗作用，对其抗炎的机制研究也开始进行了深入的探讨，一方面，这些动物实验证明了丹皮酚的抗炎效果，印证了牡丹根皮和徐长卿这些中药的作用功效，另一方面，对于丹皮酚抗炎机制的进一步研究打开了研究的新思路和新方法，与现代药理学、临床医学更为融合贴切，为临床的新药开发提供了一定的依据。期望通过现代研究手段更为明确丹皮酚的功效，为患者的治疗提供更好的药物，以此减轻患者的病痛。