Nature：发现脂蛋白(a)形成的强效小分子抑制剂

Nature：发现脂蛋白(a)形成的强效小分子抑制剂

美国礼来研究实验室Laura F. Michael团队在《自然》期刊发表重要研究成果，发现了一种能够有效抑制脂蛋白(a)形成的强效小分子抑制剂。这一发现为心血管疾病预防和治疗提供了新的可能性。

脂蛋白(a)（Lp(a)）是一种独立的心血管风险因子，是由低密度脂蛋白（LDL）颗粒和载脂蛋白(a)（apo(a)）相互作用形成的脂蛋白颗粒。apo(a)首先通过Kringle IV（KIV）7和8结构域与LDL上载脂蛋白B-100（apoB-100）的赖氨酸残基结合，然后载脂蛋白(a)和载脂蛋白B-100之间形成二硫键，生成Lp(a)。

研究人员展示了可以通过小分子与apo(a) KIV7-8的相互作用来抑制Lp(a)形成的第一步。研究人员发现了能与apo(a) KIV7-8结合的化合物，通过化学优化和进一步应用多价性，研究人员创造出了具有亚纳摩尔效力的化合物，可抑制Lp(a)的形成。口服原型化合物和一种强效多价干扰素LY3473329（muvalaplin）可降低转基因小鼠和猴体内的Lp(a)水平。

图注：c，LY3473329的化学结构； d，LY3473329的晶体结构

虽然多价分子能与大鼠纤溶酶原的Kringle结构域结合并降低纤溶酶原的活性，但纤溶酶原序列的物种选择性差异表明，抑制剂分子会降低人类Lp(a)的水平，但不会降低纤溶酶原的水平。这些数据支持了LY3473329的临床开发，目前该药已进入2期研究，这是一种降低Lp(a)水平的强效特异性口服药物。

文章来源：
Diaz, Nuria, Perez, Carlos, Escribano et al, Discovery of potent small-molecule inhibitors of lipoprotein(a) formation.DOI: 10.1038/s41586-024-07387-z, Nature：最新IF：69.504