细胞死亡机制：焦亡

细胞死亡机制：焦亡

细胞死亡是生物体维持正常生理功能的重要过程，其中焦亡（pyroptosis）作为一种独特的程序性坏死细胞死亡方式，近年来受到越来越多的关注。本文将详细介绍焦亡的机制、通路及其在疾病研究中的应用。

焦亡是一种程序性坏死细胞死亡，在存在病原体相关的分子模式 (PAMP) 或细胞衍生的损伤相关的分子模式 (DAMP) 的情况下，细菌、病毒、真菌和原生动物的细胞内感染会激活焦亡。它通常在先天免疫系统的细胞（例如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）中被诱导。

焦亡的特征是胃泌素 D（GSDMD）的氨基末端裂解，导致寡聚化，从而在质膜上形成裂解孔。这种剪切过程依赖于炎症因子caspase-1、caspase-4、caspase-5和/或caspase-11的活性，这些与凋亡过程中活跃的 caspase 酶不同。因此，监测 GSDMD 及其相关家族成员以及这些炎症 caspase 的裂解是研究细胞焦亡的关键标记物。

存在两种不同的细胞焦亡通路，即经典通路和非经典通路：

经典凋亡通路

焦亡经典通路通常被描述为通过两步过程发生。在第一个“启动信号”步骤中，激活核因子 κB (NF-kB)以诱导多种蛋白质的表达，这些蛋白质将成为所谓的炎性小体的复合体的一部分。炎症小体通常由胞质模式识别受体（即 PRR，例如NLRP3或AIM2样家族成员）、接头蛋白 (ASC/TMS1) 和促 caspase-1组成。通过检测 NLRP3 和可视化 ASC 斑点来分析炎性小体的激活是监测焦亡的另一种有用技术。

在第二个激活步骤中，caspase-1 在裂解 gasdermin D 和细胞因子（促 IL-1β 和促 IL-18）前被蛋白水解激活，从而产生其促炎症形式IL1β和IL18，这些是由死亡细胞分泌的。重要的是，caspase-1 还可切割关键蛋白 gasdermin D（GSDMD）的氨基末端片段，使其寡聚并在细胞膜上形成孔。这会导致细胞因子分泌、进水和最终的细胞破裂。

Caspase-1、NLRP3 和 ASC 斑点都是经典焦亡通路的重要标记物。

非经典焦亡通路

另外，可以通过细胞内检测革兰氏阴性细菌 LPS 的非经典通路来诱导焦亡，从而激活 caspase-4、caspase-5 和/或 caspase-11（小鼠 caspase-11）以剪切 GSDMD。因此，激活这些 caspase 有助于识别非经典焦亡通路。

由于 GSDMD 在经典和非经典通路中均被剪切，因此监测 GSDMD 的剪切和易位是识别通过任一通路发生的细胞焦亡的重要部分。

疾病研究中的焦亡

研究焦亡的机制可能会为癌症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等带来治疗益处。有研究证明 ω-3 脂肪酸在三阴性乳腺癌细胞中能激活焦亡，表明焦亡具有介导癌症的潜力；然而其机制仍有待阐明。在炎性肠病中，炎症小体激活和 caspase 诱导表明存在焦亡，这可能也是开发新型治疗药物的有前景的研究方向。