清华大学团队揭示PIEZO1通道蛋白的结构状态与门控机制

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清华大学团队揭示PIEZO1通道蛋白的结构状态与门控机制

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PIEZO1是一种机械激活的阳离子通道，其独特的结构状态和门控机制一直是生命科学研究的热点。近日，清华大学肖百龙、李雪明、田博学团队在Cell Press旗下期刊Neuron发表最新研究成果，揭示了PIEZO1通道的门控转变机制，为理解其生理功能提供了重要线索。

PIEZO1是一种专门的机械传感器，能够直接将膜张力和曲率转化为阳离子渗透。它在一毫秒（ms）内激活，然后快速失活，表明它从关闭状态快速过渡到打开状态，然后失活状态。门控过程的调节可能解释了PIEZO1介导的广泛的生理和病理生理作用，例如，在某些细胞类型中，与异种表达的PIEZO1相比，内源性PIEZO1介导的电流显示出大大减慢的失活动力学。此外，PIEZO1的人类致病突变的特征是作为功能获得特性的缓慢失活。因此，从结构上确定不同的功能状态对于从机制上理解激活和失活机制至关重要。

溶解的PIEZO1形成碗状三聚体，包括一个带有细胞外帽的中央离子传导孔和三个弯曲和非平面叶片，每个叶片包含38个跨膜螺旋（TMs）和一个特色的细胞内光束。由于通道处于无张力状态，其本质弯曲结构可能代表封闭状态，其半径为2-4 a˚的疏水TM孔被认为是局部不湿润的，因此在能量上不利于水和离子的渗透。通过利用由PIEZO1通道蛋白和驻留的脂质膜之间的曲率不匹配产生的膜力，已经确定了在脂质体囊泡中重建的PIEZO1的膜力诱导的扁平结构压平叶片可使TM孔适度扩张。然而，由于存在恒定的膜弯曲力，压平的PIEZO1结构可能代表失活状态而不是完全打开状态。PIEZO1从开放状态到失活状态的快速转变对捕获开放状态结构提出了艰巨的挑战。

在这里，研究人员使用了一个开放倾向的PIEZO1-S2472E突变体来捕获一个中间开放结构。与PIEZO1的弯曲和扁平结构相比，S2472E-Intermediate结构表现出部分扁平的叶片，上盖向下旋转运动，连接上盖与孔衬内螺旋的连接件类似弹簧的压缩。这些构象变化打开了帽门和疏水跨膜门，而细胞内侧塞门保持关闭。PIEZO1具有上盖和闭合盖栅的扁平结构可能代表失活状态。离子传导的分子动力学（MD）模拟支持封闭、中间开放和失活的结构状态。诱变和电生理研究确定了PIEZO1机械激活的关键结构域和残基。这些研究共同定义了PIEZO1的不同结构状态和门控转变，为PIEZO1通道的门控机制提供了新的见解。

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