“禁食饮食”再封神！复旦学者发现模拟禁食推动结直肠癌的抗肿瘤免疫力的潜在机制

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“禁食饮食”再封神！复旦学者发现模拟禁食推动结直肠癌的抗肿瘤免疫力的潜在机制

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11月1日，复旦大学中山医院缪长虹团队联合刘荣花团队在《Cancer Research》上发表重要研究成果，揭示了模拟禁食饮食（FMD）在结直肠癌治疗中的新机制。研究发现，FMD通过减少IgA生成细胞来增强CRC的抗肿瘤免疫，为CRC的治疗提供了新的思路。

研究背景

模拟禁食饮食（FMD）是一种医学上设计的类似禁食的状态，允许定期摄入极低热量和低蛋白质的饮食。与慢性热量限制或只禁食水等其他饮食干预措施相比，FMD对癌症患者更安全、更可行、更便宜。结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，通常伴有预后差和治疗耐药性。因此，确定能够有效抑制结直肠癌肿瘤生长的新治疗方法至关重要。

研究进展

为了揭示FMD在结直肠癌中的抗肿瘤作用，研究团队构建了MC38诱导的原位和AOM加DSS小鼠结直肠癌模型，然后进行常规或FMD治疗。结果显示，在两种结直肠癌模型中，FMD治疗后肿瘤进展均得到显著抑制，而体重无明显变化。

接下来，研究团队从AOM加DSS诱导的结直肠癌小鼠肿瘤组织中分离CD45+细胞，并进行scRNA-seq以揭示FMD治疗后结直肠癌免疫景观的改变。结果显示，FMD组PC的下降明显。进一步分析发现，FMD组中产生IgA的细胞显著减少。

为了验证IgA+ B细胞在结直肠癌中的作用，研究团队构建了WT和Iga-/-小鼠的原位小鼠结直肠癌模型，并分别置于自由饮食或FMD周期中。结果显示，IgA消融术几乎不影响体重增加，而与WT对照组相比，Iga-/-对照组的肿瘤重量和大小较小。此外，Iga-/-对照组中B细胞中TGFβ1的分泌和PD-L1的表达大大降低，这意味着IgA+ B细胞在结直肠癌中具有免疫抑制作用。

研究结果

研究发现，FMD通过抑制B细胞向IgA的转化来延缓肿瘤的生长。FMD诱导的IgA+ B细胞减少克服了CD8+ T细胞的抑制。FMD干预的免疫调节和抗肿瘤作用可被IgA+ B细胞转移逆转。此外，FMD促进脂肪酸氧化（FAO）触发RUNX3乙酰化，从而使Cα基因转录失活和IgA类别转换失活。FMD患者IgA+ B细胞扩增也受阻，而FAO的限速酶CPT1A的B细胞表达增加。此外，CRC中CPT1A的表达与IgA+ B细胞和IgA分泌均呈负相关。