连发两篇！乳腺癌治疗再获突破性研究进展
连发两篇！乳腺癌治疗再获突破性研究进展
乳腺癌是全球女性最常见的癌症类型。2022年，全球新发乳腺癌病例超过230万例，占所有新发癌症病例的11.7%。在中国，乳腺癌新发病例数约为35.72万例，死亡病例数约为7.5万例，分别占全部癌症新发病例和死亡总数的15.59%和7.94%。面对这一严峻的健康挑战，乳腺癌的防治任务仍然艰巨。
2024年12月，中山大学宋尔卫院士团队及其合作者在Cancer Immunology Research和Med杂志发表了两项关于乳腺癌研究的相关论文，为乳腺癌的防治提供了新思路。
CD8+T细胞功能多维度分析模型能够增强乳腺癌免疫评估
CD8+T细胞在癌症免疫中发挥着关键的作用。然而，CD8+T细胞丰度对乳腺癌预后和免疫治疗反应的预测价值在不同的研究中有所不同，这表明仅靠CD8+T细胞丰度不足以评估CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫。因此，需要开发新方法来定量、全面地分析CD8+T细胞多个维度的功能，以便更直接、更好地评价抗肿瘤免疫。
2024年12月23日，中山大学宋尔卫与合作者在Cancer Immunology Research杂志发表了题为Profiling Multiple CD8+T-Cell Functional Dimensions Enhances Breast Cancer Immune Assessment的文章，报道了他们开发的一种基于整体RNA-seq的FuncDimen模型，该模型能够准确地确定CD8+T细胞5个维度的功能，增强了临床样本中抗肿瘤免疫的评估，并准确预测了乳腺癌预后和免疫治疗反应。
图 2. 整体研究概述（图源：[1]）
首先，为了在单细胞水平上评估CD8+T细胞的功能维度，研究人员分别从SYSUMH、GSE176078和GSE161529的scRNA-seq数据集中分析了7608、11487和13298个CD8+T细胞，并评估了每个CD8+T细胞在肿瘤反应性、细胞毒性、IFN-γ分泌、增殖和凋亡5个维度的功能。
但考虑到scRNA-seq成本较高、耗时较长，在临床上可行度不高，研究人员随后对scRNA-seq和匹配的整体RNA-seq数据进行综合分析，开发了基于整体RNA-seq的FuncDimen模型，该模型能够从肿瘤反应性、细胞毒性、IFN-γ分泌、增殖和凋亡5个方面评估CD8+T细胞的功能。
通过相应FuncDimen特征中基因表达的加权和计算FuncDimen得分，研究人员在个体患者水平上观察到基于整体RNA-seq的FuncDimen评分与相应的基于scRNA-seq的CD8+T细胞功能维度之间存在显著相关性，并且FuncDimen评分与CD8+T细胞相应的功能维度也显著相关。
接下来，利用免疫荧光和成像细胞计数技术，研究人体在乳腺癌队列和外部数据库中验证了量化CD8+T细胞不同功能维度的FuncDimen模型。总的来说，无论乳腺癌分子亚型如何，基于FuncDimen计算的评分在评估乳腺癌预后和免疫治疗反应方面均表现出优于其他免疫生物标志物的预测性能。因此，这种基于RNA测序数据的FuncDimen模型在临床中提供了CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫的精细评估，增强了乳腺癌的预后预测和个性化免疫治疗。
自噬抑制剂联合高剂量CDK4/6抑制剂可有效治疗晚期HR+HER2-乳腺癌
当前，周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors，CDK4/6i）联合内分泌治疗已被推荐作为晚期激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌患者的一线治疗。然而，大约20%的患者在6个月内经历了疾病的快速进展，并且几乎所有患者都不可避免地出现了疾病进展。
前期研究数据表明，自噬在肿瘤发展过程中具有双刃剑作用，既有有益的影响，也有有害的影响。其中，羟氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）是一种破坏溶酶体酸化和酶活性的自噬抑制剂，被用作自身免疫性疾病的治疗剂，虽然有报道表明自身免疫性疾病与癌症发生的风险有关，但HCQ治疗乳腺癌的相关证据仍然有限。
2024年12月27日，中山大学宋尔卫作为最后通讯在Med杂志发表了题为Targeting autophagy plus high-dose CDK4/6 inhibitors in advanced HR+HER2− breast cancer: A phase 1b/2 trial的研究论文，报道了一种新的治疗策略，用于治疗晚期激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者，研究结果前瞻性地证实自噬抑制剂HCQ与CDK4/6i联合治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌的安全性和有效性。因此，这种新型联合疗法为对一线CDK4/6i治疗产生耐药性的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者提供了新的选择。
图 3. 相关文章（图源：[2]）
这是一项1b/2期、单臂、开放标签的临床研究（临床试验注册号为ClinicalTrials.gov: NCT05953350），纳入了29例HR+/HER2-型乳腺癌患者，这些患者均经历了一线帕博西尼治疗失败。临床试验的主要终点是剂量限制性毒性（Dose-limiting toxicity，DLT）的发生率，次要终点是客观缓解率（Objective response rate，ORR）和无进展生存期（Progression-free survival，PFS）。
在本研究中，研究结果显示，在剂量扩大队列中，联合疗法6个月的临床获益率为90.0%，明显高于以往临床研究报道的获益率。更加有意思的是，HCQ似乎对乳腺癌细胞和中性粒细胞有明显的影响，并增强了高剂量CDK4/6i的抗肿瘤功效，同时保护了中性粒细胞。这种新型联合治疗的持续效果可能是由于当暴露于CDK4/6i时，终末分化细胞（如中性粒细胞）和快速分裂的肿瘤细胞之间的自噬依赖性存在差异。
图 4. 大剂量帕博西尼联合自噬抑制剂HCQ在1b/2期临床试验中的有效性（图源：[2]）
总的来说，在这项1b/2期临床试验中，研究团队首次报道了靶向自噬的HCQ联合高剂量CDK4/6i在CDK4/6i治疗失败后的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中显示出持久的益处。更加重要的是，与高剂量CDK4/6i相关的毒性在添加HCQ后是可控的。因此，这种新型联合疗法为CDK4/6i治疗耐药的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者提供了一种有希望且易于管理的方法。当然，研究人员还提到，虽然该策略显示出早期的有效性，但仍需要进一步研究以充分探索和验证其潜力和发挥作用的内在分子机制。
参考文献：
[1]. Liang Z, et al., Profiling Multiple CD8+ T-Cell Functional Dimensions Enhances Breast Cancer Immune Assessment. Cancer Immunol Res. 2024 Dec 23.
[2]. Gong C, et al., Targeting autophagy plus high-dose CDK4/6 inhibitors in advanced HR+HER2- breast cancer: A phase 1b/2 trial. Med. 2024 Dec 27.