功能性食品中酚类物质的降糖潜力及其机制
功能性食品中酚类物质的降糖潜力及其机制
糖尿病是一种常见的代谢性疾病，其特征是血糖水平持续升高。餐后高血糖是2型糖尿病发生的重要危险因素之一。近年来，研究发现功能性食品中的酚类物质具有显著的降糖潜力，通过多种机制改善血糖稳态。本文综述了功能性食品中酚类物质的降糖作用及其机制，为糖尿病的预防和治疗提供了新的思路。
葡萄糖稳态与餐后高血糖
糖尿病是一种由于血糖代谢紊乱而导致的代谢性疾病，可能引起多种器官的损害，引发许多并发症甚至造成死亡。餐后高血糖是2型糖尿病发生的独立危险因素之一，餐后血糖高的人在进食后，胰岛β细胞分泌的胰岛素减少，而胰高血糖素不受抑制，致使更多的葡萄糖进入血液循环，导致血糖持续升高。葡萄糖稳态如图1所示。
图1 葡萄糖稳态图
多酚类物质的降糖机制
多酚类物质对胰岛素抵抗的影响
胰岛素抵抗损害骨骼肌和脂肪组织的信号传导以及4型转运体（GLUT4）转位。酚类化合物通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt），促进骨骼肌和脂肪组织中的GLUT4转位，抑制糖异生，促进糖原合成，降低胰岛素抵抗。多酚对葡萄糖摄取的作用机制如图3所示。
图3 多酚对葡萄糖摄取的作用机制
原花青素是苹果中主要的多酚类物质，具有减少氧化应激以促进人体健康的作用。实验发现苹果原花青素可以改善肥胖型糖尿病小鼠葡萄糖不耐受。EGCG是绿茶茶多酚的主要组成成分，能明显激活PI3K/Akt通路，增强AMPK磷酸化，促进GLUT4转位，改善地塞米松诱导的大鼠L6骨骼肌细胞胰岛素抵抗。可可豆中黄烷醇可有效改善老年轻度认知障碍患者的认知功能，降低胰岛素抵抗。富含类黄酮的巧克力显著降低了绝经后T2DM妇女的胰岛素抵抗，改善了血脂水平。含多酚的黑巧克力降低了健康受试者的血压，胰岛素敏感性得到改善。大豆中含有的异黄酮主要为大豆苷元和染料木素，其中大豆苷元改善糖尿病小鼠肌肉中AMPK的磷酸化，增强胰岛素敏感性。黄烷醇和花青素是浆果中主要的类黄酮，花青素被证实促进胰岛β细胞分泌胰岛素；浆果提取物通过激活AMPK信号通路，增强胰岛素敏感性，从而促进肌肉和脂肪细胞对葡萄糖的摄取。另一项研究证实，葡萄籽黄烷醇提取物通过3T3-L1和L6E9细胞的PI3K/Akt通路促进葡萄糖摄取，从而降低胰岛素抵抗。咖啡中含有多种酚类成分，最主要的是绿原酸(CGA)，几项临床试验表明，绿咖啡提取物和CGA可以改善高血糖和胰岛素抵抗。熊果植物的叶子是熊果苷的丰富来源，不仅如此，氢醌、岩白菜素、没食子酸、原儿茶酸和鞣花酸被确定为叶提取物的关键化合物，研究发现叶粗提物对降低血清葡萄糖水平具有积极的影响。
多酚对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的抑制作用
α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶主要是将碳水化合物催化生成葡萄糖，然后通过特定的转运体经小肠上皮细胞吸收。目前已发现多酚可以抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性，可减少小肠对葡萄糖的释放和吸收，从而抑制餐后高血糖。
图4 α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制剂在控制餐后高血糖中的作用
研究富含多酚的浆果提取物对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的抑制作用，结果表明，α-葡萄糖苷酶的抑制作用与花青素含量有关，花青素含量最高的蓝莓和黑加仑提取物是最有效的α-葡萄糖苷酶抑制剂。粗粮中的酚类物质是α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的有效抑制剂，调节血糖反应，增强胰岛素敏感性和促进胰岛素分泌，改善胰腺β细胞功能。研究表明，阿魏酸含量较高的有机黑麦品种对α-淀粉酶的抑制作用较强，而儿茶素含量较高的传统黑麦品种对α-葡萄糖苷酶的抑制作用较强。柿子单宁能够降低大鼠餐后血糖水平，抑制α-葡萄糖苷酶活性。马铃薯块茎中的多酚类物质可能具有α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用。体外研究表明，牛油果叶片和果实对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的抑制作用呈剂量依赖性。豆类中含有大量的纤维、植酸、ω-3脂肪酸、抗氧化剂、酚类化合物，在一项随机交叉试验中，将豆类添加到T2DM患者的饮食中，有效地降低了餐后血糖反应；大型海藻是α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的天然抑制剂，褐藻提取物对α-葡萄糖苷酶有抑制作用，调控糖脂代谢；一项针对健康受试者的三因素随机交叉研究表明，咖啡中的绿原酸使葡萄糖的吸收减慢。
多酚对葡萄糖转运的影响
小肠中葡萄糖的主要转运蛋白是钠葡萄糖转运蛋白1和葡萄糖转运蛋白2。多酚对葡萄糖转运的影响表现在以下两方面：抑制葡萄糖从肠腔转运到小肠上皮细胞和促进葡萄糖从血液转运至各组织细胞，均有助于控制餐后血糖水平。（图5）
图5 膳食多酚对葡萄糖转运的作用机制
多酚对二肽基肽酶-4抑制作用的影响
食物吸收后，肠促胰素GLP-1和GIP刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。DPP-4会迅速分解GLP-1和GIP，因此抑制DPP-4会增加两种激素的浓度，进而促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌来降低血糖。DPP-4抑制剂的降糖作用如图6所示。
图6 DPP-4抑制剂的降血糖机制
浆果类富含原花青素、花青素和酚酸等多酚类物质。体外实验结果表明，野樱莓中所含矢车菊素3,5-二葡糖苷对DPP-4有抑制作用。迷迭香是具有抗糖尿病活性的香料，其提取物是一种天然的抗氧化剂，菝葜叶和巴戟天叶甲醇提取物对DPP-4均有较强的抑制作用。豆类中的酚类化合物可降低患癌症、糖尿病、肥胖等慢性疾病的风险。黑豆花青素提取物对DPP-4酶的抑制作用较弱(34.4%)，而锦葵色素-3-葡萄糖苷和飞燕草素-3-葡萄糖苷对DPP-4酶的抑制作用分别为82.4%和78.8%。
多酚类物质对胰岛素分泌的影响
多酚调控胰岛β细胞分泌功能，葡萄糖经GLUT2转运进入细胞质，进一步磷酸化产生丙酮酸，丙酮酸被转运到线粒体中，释放三磷酸腺苷(ATP)。胰岛素促进葡萄糖的摄取和利用，加快新陈代谢，使得ATP/ADP比率升高和细胞K+-ATP通道关闭，诱导细胞膜去极化和Ca2+通道的开放，Ca2+内流使胞内Ca2+浓度升高，从而导致胰岛素分泌到血液中。
图7 葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制
大豆中的异黄酮，染料木素和大豆苷元，已经显示出对β细胞功能和胰岛素分泌的积极影响。酚酸类物质存在于水果、蔬菜、香料、浆果和谷物中，香草酸在INS-1细胞系和大鼠离体胰岛中均能增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌。此外，香草酸诱导ATP调节的K+通道关闭，使胰岛β细胞细胞膜去极化，增加细胞内Ca2+浓度，引起胰岛素分泌。槲皮素是樱桃、黑加仑和苹果中的一种化合物，刺激并增加胰岛β细胞的基础耗氧率、最大基础耗氧率和ATP连接的呼吸作用，表明该化合物有助于提高ATP/ADP比值，并作为诱导胰岛素分泌的信号。
多酚对糖异生途径的影响
肝脏主要通过糖原分解和糖异生这两种方式产生葡萄糖，体内外研究证实，黄酮类化合物抑制糖异生途径的限速酶G6P和PEPCK的表达，促进糖原合成的葡萄糖激酶和糖原合成酶激酶的表达，刺激糖原合成。
图8 肝脏胰岛素抵抗产生机制
肉桂提取物能有效降低饮食诱导的高血糖小鼠治疗前后的空腹血糖，降低了肝脏中糖异生的两个主要调节因子PEPCK和G6P的基因表达。发芽糙米抑制了糖尿病大鼠中类二甲双胍的基因表达，但在2型糖尿病大鼠中表现出更好的血糖控制。水果、蔬菜、浆果是阿魏酸的丰富来源，通过FOXO1磷酸化抑制糖异生。将肝细胞暴露于EGCG生理相关浓度(<1 μmol/L)评估在其糖异生中的作用，研究发现，EGCG通过抑制PEPCK和G6P的表达来减少葡萄糖的生成。
多酚和晚期糖基化终末产物(AGEs)
AGEs是通过蛋白质糖基化或美拉德反应形成的，可作为衰老的生物学标志。它的积累引发氧化应激反应，导致各种糖尿病并发症发生。酚类化合物对人体健康存在不同的影响，包括抗糖化作用。
芝麻中的芝麻素具有抗氧化、抗高血压和降血脂的作用，阻止氧化应激的产生，减缓AGEs诱导的胰岛β细胞功能障碍和凋亡；番茄中的多酚类物质表现出较强的抗氧化能力；青椒提取物具有抗氧化和抗糖基化特性，有效减少羟甲基糠醛的生成，可作为天然的抗糖化剂。体外实验表明，黑高粱麸皮含有花青素可减缓AGEs的形成；茶多酚可抑制AGEs的形成；褐藻提取物是一种天然的抗糖化剂，而二酚是主要的AGEs抑制剂；葡萄皮中多酚类化合物在体外实验中显示出比合成抑制剂氨基胍更有效的抗糖化作用。将白藜芦醇(在葡萄中检测到)和橙皮苷(存在于橙子中)两种生物活性化合物联合使用可提高glyoxalase-1的表达和活性，降低晚期糖基化终末产物，减缓超重和肥胖受试者空腹和餐后血糖症状。
多酚的毒性
一些研究表明，摄入大量酚类化合物是有毒性的。绿茶多酚（GTPs）由于促氧化特性，在高剂量下显示出毒性；高浓度儿茶素引起小鼠脾细胞DNA损伤；含有没食子酸酯基团的化合物比不含没食子酸酯基团的化合物表现出更大的潜在毒性。
结论
体内外研究清楚地表明，膳食多酚在肝脏、肌肉、脂肪细胞和胰岛β细胞中通过多种机制改善血糖稳态。总体而言，大多数人体试验表明膳食多酚有助于减少高血糖风险。但这些具有卓越生理活性的酚类化合物的生物利用度和疗效还需要进一步的临床试验来证实。
参考文献
GOLOVINSKAIA O, WANG C K. The hypoglycemic potential of phenolics from functional foods and their mechanisms[J]. Food Science and Human Wellness, 2023, 12(4): 986-1007.DOI:10.1016/j.fshw.2022.10.020.
作者简介
Oksana Golovinskaia，Chung Shan Medical University，Department of Nutrition
Chin-Kun Wang，Corresponding author，Chung Shan Medical University，Department of Nutrition