FDA“严查”印度仿制药？
FDA“严查”印度仿制药？
导读：印度制药公司Zydus Lifesciences近日收到美国FDA的警告信，指出其位于古吉拉特邦Waghodia工厂存在多项制造缺陷。这不仅是Zydus公司与FDA"纠纷"中的最新一笔，也反映了印度制药行业近年来面临的严峻挑战。
Zydus Lifesciences收到FDA警告信
9月，Zydus Lifesciences确认收到了美国食品药品监督管理局（FDA）针对其位于印度古吉拉特邦Waghodia工厂的警告信，这是这家印度制药公司一系列生产问题中的最新案例。
警告信于周二（9月18日）发布在FDA网站上，概述了今年4月检查期间发现的三项主要制造缺陷。Zydus在此前收到FDA 483表单后，于5月中旬作出了回应，随后收到了这封警告信。
FDA在警告信中特别指责Zydus未能查明交叉污染事件的原因，包括玻璃微粒的污染，以及在微生物污染防护和生产、过程控制方面措施不当。
图源：FDA官网
在第一项观察中，FDA检查员注意到Zydus未能充分调查其氰钴胺注射液中多个批次的玻璃微粒污染，该药物用于治疗和预防维生素B12缺乏。Zydus依赖于对相关药瓶的目视检查，最终在未确定问题根本原因的情况下释放了这些批次的产品。负责对氰钴胺药瓶进行目视检查的Zydus操作员也“未能充分资格以识别这些缺陷”。
Zydus告知FDA，该公司在2022年8月停止生产维生素缺乏注射液，并表示未收到关于产品中发现玻璃的任何投诉。
尽管如此，FDA仍然认为Zydus的回应不够充分，认为“仅仅缺乏客户投诉并不能验证一个强健的质量系统，也不能表明有适当的过程控制。”
此外，FDA指出Zydus未能解决其他交叉污染问题，超出了玻璃污染的范围。例如，FDA表示，Zydus经历了“多次交叉污染事件”，主要与未得到充分清洁的共享设备制造的产品有关。该机构特别标记了2024年7月与Zydus有关的交叉污染召回事件。
至于Zydus在微生物污染方面的疏忽，FDA批评该制药公司“无菌操作不当”，调查员标记了在某些注射药物批次的启动和灌装过程中“多次出现”的无菌技术不当现象。
鉴于Zydus的生产缺陷，FDA建议该公司聘请顾问来帮助提升其制造标准。
接二连三的FDA警告信
Zydus的警告信是该公司与FDA“纠纷”中的最新一笔。在5月初，FDA对Zydus位于古吉拉特邦的工厂发出了483表单，指出了10项关于生产协议不当的观察。在此之前的三周，Zydus位于印度Matoda的设施收到了另一份483表单，提出了四项观察结果，包括该公司未能清洁和维护设备。
而Zydus已经不是第一家印度制药企业在近期收到FDA的警告信了。
2024年4月，FDA在最近的检查中对三家印度制药公司开出了Form 483，指出它们存在不卫生的环境、设备损坏和记录不良的问题。中间就包括了Zydus。
图源：Zydus官网
另外两家则是Alkem Labs与Cipla Limited。
位于孟买的Alkem Labs在3月对其位于印度Baddi的工厂检查后，被列出10项观察结果。第一项观察指出，检查员表示公司未对未解释的差异和批次或其组件的失败进行审查，也未调查该批次是否已分发给客户。
FDA表示，Alkem的质量控制部门在发现一瓶密封药片中有类似“手套”的物质后，没有采取适当的措施。检查员指出，在药剂师发现异物后，公司“未采取有效措施防止再次发生”。
Alkem还因未保持生产、加工和包装区域的良好状态而被指控。检查中发现，生产工人没有热水洗手，生产区域有裂缝、脱落的油漆及“渗漏污渍”，这些区域的药品将出口到美国。其他观察结果包括未能清洁和消毒设备和器具、计算机记录保管不当、药品容器处理不当以及实验室控制松懈。
而位于孟买的Cipla Limited在3月28日至4月4日对其位于印度Raigad的Patalganga工厂进行检查后，被列出6项观察结果。检查期间，在生产用于出口美国的活性药物成分的区域发现了通风管道密封处的大缝隙。该设施还因未能按适当间隔清洁和维护设备、未充分调查超标结果以及未遵循质量控制部门的程序而受到指控。
Cipla｜图源：Cipla官网
检查结果显示四项观察，主要涉及设施维护不足、未能清洁和维护可能影响生产药物的强度、质量和纯度的设备，以及缺乏防止无菌产品微生物污染的程序。
来到7月，收到了美国FDA的警告信的则是印度布拉斯卡（Brassica ）制药公司，内容涉及多项严重违规行为，包括数据造假和使用破损、污垢的防护服进行无菌处理。FDA在1月15日至19日对位于印度马哈拉施特拉邦塔拉普尔的制造工厂进行检查后，发出了四项观察结果的严厉报告。
警告信指出，布拉斯卡没有对每一批药物进行无菌测试，且其“唯一分析师”承认习惯性不进行所有批次的测试，并伪造未测试样本的记录。此外，FDA在检查中发现了四个无菌测试失败的案例，包括针对出口美国的产品。
布拉斯卡还未能进行环境和人员监测的样本收集，且公司微生物学团队的访谈显示，他们常常伪造未取样的记录。对此，布拉斯卡表示将展开内部调查并制定数据完整性行为准则，但该调查未能满足FDA的整改标准。
FDA批评布拉斯卡未能建立适当的程序以防止无菌药品的微生物污染，检查中发现操作人员在无菌环境中不当操作，且防护服脏污破损。由于布拉斯卡之前在美国市场的销售被暂停，FDA要求公司在回复警告信时说明是否计划恢复在塔拉普尔工厂的药物生产。要做到这一点，布拉斯卡必须解决所有在FDA报告中指出的“缺陷和系统性问题”，以确保符合当前良好生产规范。
Brassica官网 ｜图源：Brassica 官网
接二连三的风波，对印度仿制药有何影响？
印度自称为“世界药房”，因为它是可负担治疗品的重要全球供应商，包括许多慢性疾病的挽救生命的药物。在美国，超过九成处方药都是仿制药，而这些药品中印度提供了很大一部分。
目前，仿制药位于印度制药业的中心地位，然而该行业的经济持续面临挑战。罗伯特·M·卡利夫医生此前撰文称，他在与印度制药领导人的会谈中反复听到的，许多产品的利润率很低，使得投资技术和人力资源变得困难。但美国以及全世界都对印度制药公司生产安全有效的高质量药物有依赖，这些药物可以保证其预期效果和稳定供应。一种解决方案是建立透明的质量管理体系，以支持那些可靠和高质量的生产商投资。
尽管如此，印度药物品质仍令人担忧，尤其是在冈比亚、喀麦隆和乌兹别克的儿童死亡事件后。世界卫生组织认为是由于印度生产的咳药水含有毒素所致。药物管制总局因此撤销了18家公司的制药生产许可证，并增加了药厂检查的次数，同时外贸总局收紧了咳药水的出口政策，要求印度加强其监管程序，以确保其产品的安全性和有效性。
仿制药亦是如此。相关报道显示，跨国药企Viatris和Aurobindo在2023年部分仿制药的回收问题与印度仿制药CDMO阿罗庇克斯的杂质和颗粒问题有关。2023年12月，FDA对位于印度安德拉邦省的印度阿罗庇克斯一家工厂进行了最后的检查报告。这家工厂为配方生产工厂，在9月进行检查。检查后，美国监管机构FDA发出了一个观察意见的483表格。
印度是美国以外拥有最多 FDA 核准制药单位的国家。但根据一份报告指出，有 13% 的印度厂房已被 USFDA 标示为“官方行动指示”，这表示这些厂房不符合现行的优良制造规范 (cGMP)。
此外，美国食品药物管理局的药物评估与研究中心指出，活性药品成分 (API) 生产过程中的品质控制方法不佳，以及仿制药生产过程中生物利用度与生物等效性研究的资料完整性问题，对药效与安全性构成重大威胁，因而削弱了大众对印度制药能力的信任。
最近，印度制药公司Cipla Limited 的哮喘药和 Glenmark 的血压药就因生产不足而被召回，而 Dr Reddy's 则因“药效降低”而召回用于治疗苯酮尿症的产品。这显示出印度内部还欠缺一个健全的管理系统来培养健康的监管机制。
虽然印度是美国在治疗药物供应方面的重要合作伙伴，但印度需要提高其生产能力和监管机制。这将确保印度的产品是安全、有效且获得市场认可的，进而将印度推向最前端。美国 Biosecure Act 所带来的动力是否能够令印度继续冲击“世界药厂”头衔，能否解决以上几点则是关键。