人参降糖新突破：Rk1+Rg5联合应用治疗II型糖尿病的研究进展
人参降糖新突破：Rk1+Rg5联合应用治疗II型糖尿病的研究进展
糖尿病（DM）是一种慢性代谢性疾病，其特征是血糖浓度异常升高，对21世纪人类健康构成严峻挑战。II型糖尿病（T2DM）在糖尿病患者中占比超过九成，其特点是胰岛素敏感性减弱或胰岛素分泌量减少，导致血糖水平上升。据世界卫生组织统计，2018年全球糖尿病患者数量已达到4.15亿，预计到2045年将攀升至7亿。长期的高血糖状态不仅加剧了罹患各类严重并发症的风险，还导致了死亡率的增加。因此，T2DM已成为非传染性疾病领域亟待应对的重要公共卫生挑战。
人参，作为天然产物中分布最广的一种，其应用历史可追溯至古代，主要用于糖尿病、心血管和炎症疾病的治疗。人参皂苷是其关键活性成分，主要涵盖原人参二醇（PPD）和人参三醇（PPT）型皂苷两大类。有研究揭示，PPD型皂苷在T2DM小鼠模型中表现出显著的降血糖效应，人参皂苷Rk1和Rg5即为PPD型皂苷中的两种核心活性物质，但关于人参皂苷Rk1与Rg5联合应用（Rk1+Rg5）在T2DM治疗中的具体作用机制尚未明确。
日前，一篇名为“Identification of Potential Mechanisms of Rk1 Combination with Rg5 in the Treatment of Type II Diabetes Mellitus by Integrating Network Pharmacology and Experimental Validation”的文章探讨了人参Rk1+Rg5对T2DM的潜在治疗机制。
图1 论文首页
Rk1+Rg5对db/db小鼠葡萄糖代谢的影响
糖化血红蛋白是衡量血糖控制效果的关键指标。在治疗后的糖化血红蛋白水平对比中（图2），经Rk1+Rg5-L和Rk1+Rg5-H处理的两组，其糖化血红蛋白水平分别显著降低了13.53%和12.99%（p<0.01）。而二甲双胍处理组则降低了0.84%（p<0.05）。结果表明，Rk1+Rg5处理的（T2DM组）db/db小鼠糖化血红蛋白水平改善效果优于二甲双胍组。此外，db/db组的胰岛素水平明显低于（正常组）db/dm组（p<0.05）（图2B）。同时，经Rk1+Rg5治疗后，血清胰岛素水平有所上升（p<0.05）。
口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的结果如图2C、D所示。在给药后，各组血糖水平迅速上升，于30分钟时达到各自峰值，随后逐渐下降，这反映了体内葡萄糖的代谢和吸收过程（图2C）。然而，db/db组对葡萄糖的反应能力明显弱于db/dm组，表明其葡萄糖耐量受到损害。同时，与db/dm组相比，db/db组的AUC值显著升高（p<0.001，图2D）。经Rk1+Rg5-L、Rk1+Rg5-H和二甲双胍处理后，AUC值分别显著降低了13.14%、20.37%和11.91%（图2D）。这些数据进一步证明了Rk1+Rg5和二甲双胍对改善葡萄糖耐量的积极作用。
研究运用胰岛素耐受性试验（ITT）来验证Rk1+Rg5对胰岛素敏感性的影响。ITT结果揭示，db/db小鼠的疗效低于db/dm小鼠。给药Rk1+Rg5后，可观察到胰岛素耐受性的改善，Rk1+Rg5组的胰岛素降糖作用明显强于db/db组。注射胰岛素后，Rk1+Rg5组的30、60、90分钟以及120分钟血糖水平均显著降低（图2E）。与db/db组相比，经过Rk1+Rg5处理后，AUC值显著降低（p< 0.01，图2F）。结果均表明，Rk1+Rg5对于缓解2型糖尿病小鼠的胰岛素抵抗具有积极作用。
此外，研究还采用胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和稳态模型评价指标β（HOMA-β）来评价胰岛素抵抗和β细胞分泌功能。Rk1+Rg5-L和Rk1+Rg5-H分别使db/db小鼠的HOMA-IR指数降低了45.93%和52.85%，而HOMA-β指数则分别增加了51.1%和65.85%（图2G，H，p<0.05）。这些数据进一步表明Rk1+Rg5对改善T2DM小鼠胰岛素抵抗具有积极作用。
图2 Rk1+Rg5对血清水平的影响
Rk1+Rg5对db/db小鼠骨骼肌葡萄糖转运体的影响
研究还采用HE染色法对各组小鼠的骨骼肌组织形态进行详细的观察与分析，并全面评估了Rk1+Rg5对db/db小鼠骨骼肌形态的具体影响。如图3A所示，与db/dm组相比，db/db小鼠的肌纤维排列显得杂乱无章，束膜边界模糊不清，肌纤维直径明显偏小，整体呈现出一种紊乱的状态。然而，经Rk1+Rg5治疗后，肌纤维的损伤情况得到了显著改善，肌纤维排列变得整齐有序，束状结构也变得清晰可辨。而肌糖原作为骨骼肌中葡萄糖的主要储存形式（图3B），其含量在db/db组小鼠中相较于db/dm组显著降低（p<0.05），但经过Rk1+Rg5处理后，db/db小鼠的肌糖原含量得到了显著的提升（p<0.01）。
葡萄糖在骨骼肌中的吸收过程主要依赖于GLUT4蛋白的转运作用。免疫印迹分析表明Rk1+Rg5处理能够显著增强GLUT4的表达水平（图3C）。此外，研究采用免疫荧光染色法对db/db小鼠骨骼肌中的GLUT4蛋白表达进行了深入研究。结果表明，相较于db/dm组小鼠，db/db组小鼠的GLUT4表达明显降低。而Rk1+Rg5处理后，db/db小鼠骨骼肌中的GLUT4蛋白表达得到了显著提升，并且在细胞膜上的定位也更为显著（图3D）。
综上所述，Rk1+Rg5可能通过调节db/db小鼠骨骼肌中的葡萄糖转运体来治疗T2DM，为进一步揭示Rk1+Rg5在治疗T2DM中的机制提供了重要线索。
图3 Rk1+Rg5对db/db小鼠骨骼肌葡萄糖代谢的影响
Rk1+Rg5对T2DM潜在机制的影响
为了深入探究Rk1+Rg5对T2DM的潜在作用机制，研究对由PA（棕榈酸）诱导的L6细胞上进行了详尽的转录组分析。相较于PA组，Rk1+Rg5处理组显著影响了134个基因的表达模式。具体来说，有105个基因的表达水平显著上调，29个基因的表达明显下调。通过差异表达聚类分析热图（图4A），发现Rk1+Rg5处理有效地逆转了PA组与对照组之间的基因表达差异。
为了进一步理解这些差异表达基因背后的生物学过程和分子机制，研究进行了GO和KEGG富集分析。KEGG分析揭示，Rk1+Rg5主要通过调控PI3K-Akt信号通路、FOXO信号通路、MAPK信号通路、AMPK信号通路、胰岛素信号通路以及胰岛素抵抗等关键通路来发挥其作用（图4B）。GO分析则表明，Rk1+Rg5主要参与了蛋白质转运、细胞内蛋白转运和蛋白稳定的生物过程（图4C），并主要发挥分子功能、蛋白质结合、相同蛋白结合、ATP结合、RNA结合和蛋白质结构域特异性结合等分子功能（图4C）。
为了更具体地探讨Rk1+Rg5在T2DM中的作用机制，研究者选取了一系列关键驱动基因（Insr、Irs1、Srebf2、PI3K、Akt、Glut4）进行深入分析（图4D）。这些基因与胰岛素信号通路的免疫应答、葡萄糖转运体和胰岛素抵抗等关键生物学过程密切相关。因此，Rk1+Rg5主要通过调节糖代谢和胰岛素抵抗来减轻T2DM的症状。
图4 Rk1+Rg5对PA诱导的L6细胞转录组改变影响
结论
总之，Rk1+Rg5能够通过调节葡萄糖代谢的方式，有效改善骨骼肌对胰岛素的抵抗性，进而降低空腹血糖和脂质水平。这一发现为深入研究Rk1+Rg5在抗击T2DM方面的作用机制奠定了坚实的理论基础。