中山医院舒先红团队：可吸入心脏靶向纳米颗粒，治疗慢性心力衰竭
中山医院舒先红团队：可吸入心脏靶向纳米颗粒，治疗慢性心力衰竭
心力衰竭是全球范围内导致高发病率和死亡率的重要疾病，目前的治疗方法存在心脏递送效率低和脱靶消耗等问题。复旦大学附属中山医院舒先红团队在《Nature Communications》发表最新研究成果，开发了一种可吸入心脏靶向纳米颗粒（TP-10@CaP-CTP），通过吸入给药方式，实现了对慢性心力衰竭的有效治疗。
2024年7月18日，复旦大学附属中山医院舒先红团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Inhalable cardiac targeting peptide modified nanomedicine prevents pressure overload heart failure in male mice”的研究论文。本研究强调，使用经过CTP修饰并通过心肺循环给药的工程化TP-10@CaP-CTP纳米颗粒，可能是长期管理慢性心力衰竭的一种有前途的方法。
研究背景
心力衰竭是人类发病和死亡的主要原因，影响着全球2,600多万人。随着世界人口老龄化，全球心力衰竭负担不可避免地增加，预计未来将大幅增加。近年来，在对心力衰竭分子生物学和靶点的探索方面，取得了显著进展。然而，许多患者仍然预后不良，生活质量低下。因此，当务之急是探索预防心力衰竭的替代给药策略。
口服途径是日常心力衰竭治疗中，使用最广泛的给药途径，因为它是非侵入性的，可促进患者对长期用药的依从性。然而，一些物理屏障（例如，肠上皮、肠粘液、肠道微生物和毛细血管屏障）限制了药物在肠膜上的有效运输。此外，胃肠道中的化学物质（包括胃液、蛋白酶、消化液或胆盐）和肝脏中的代谢反应，可能会阻止治疗药物外渗靶组织。这些缺点使得口服给药，对于心力衰竭的长期治疗不可靠。其他侵入性给药策略，如静脉内（I.V.）注射、手术方法或基于导管的方法，在一定程度上，提高了药物输送到心脏的效率，但可能导致患者的依从性差，并且通常伴随着不可避免的心肌损伤并发症。
本研究制备了一种负载TP-10的CTP修饰的可生物降解CaP纳米颗粒（简称TP-10@CaP-CTP），并通过吸入输送到心肌，用于慢性心力衰竭的长期治疗。TP-10是PDE10A的选择性抑制剂，已被证明参与心力衰竭的病理过程。在慢性心力衰竭小鼠模型中使用TP-10，可以减弱心肌细胞（CM）肥大，抑制心肌成纤维细胞（CF）的活化、增殖和迁移，以及细胞外基质（ECM）合成，从而逆转已建立的心脏重塑，并改善心脏功能。与其他PDE抑制剂相比，TP-10通过调节细胞内cAMP和cGMP水平，影响CMs和CFs。此外，PED10A在II期临床试验中，被证明是一个安全的治疗靶点。这些双重治疗效果和安全特性，使TP-10成为一种有前途的小分子，可以预防心力衰竭的发病机制。
研究进展
吸入TP-10@CaP-CTP在压力超负荷诱导的心力衰竭小鼠模型中的疗效
小鼠吸入不同处理剂（PBS、CaP-CTP、TP-10、TP-10@CaP和TP-10@CaP-CTP）后，确定通过吸入处理TP-10@CaP-CTP，可显著提高心力衰竭模型小鼠的长期生存率。此外，治疗6周后，PBS和CaP-CTP治疗组的心脏，以及心脏重量/体重比，明显更大，比假手术组做得更好。与TP-10和TP-10@CaP治疗相比，TP-10@CaP-CTP吸入治疗，显著改善了CM肥大，并表现出更好的治疗效果。吸入TP-10@CaP-CTP的小鼠的血浆ANP水平（心力衰竭的生物标志物），也显著降低。吸入TP-10@CaP-CTP的小鼠心肌中，标记物表达显著下调。静脉注射TP-10@CaP-CTP后，对比TAC对心力衰竭的影响，不如吸入TP-10@CaP-CTP后明显。这些数据表明，TP-10@CaP-CTP吸入治疗在相对较低的剂量下，有效减弱了慢性心力衰竭的病理过程。
吸入TP-10@CaP-CTP对心脏功能的影响
超声心动图显示，TP-10@CaP-CTP治疗可显著改善心脏收缩功能参数的时间依赖性恶化，包括射血分数（EF%）和分数缩短（FS%）。在接受TP-10@CaP-CTP的小鼠中，左心室收缩末期直径（LVESD）和左心室舒张末期直径（LVEDD）明显改善。此外，吸入TP-10@CaP-CTP也显著改善了心脏舒张功能参数E/A比值。与超声心动图结果一致，TP-10@CaP-CTP处理的小鼠的AMCMs，表现出明显的收缩功能改善。研究结果表明，TP-10@CaP-CTP吸入治疗，可有效改善TAC诱导的心力衰竭小鼠的心脏收缩和舒张功能。TP-10@CaP-CTP吸入治疗，具有显著的心脏保护作用。
吸入TP-10@CaP-CTP纳米颗粒的生物安全性评价
与对照组相比，TP-10@CaP-CTP吸入治疗组，未观察到明显的炎症浸润或纤维化。表示肺水肿程度的吸入治疗组肺W/D比值，在不同时间点，没有显著增加。ELISAs结果显示，吸入治疗组与对照组的IL-1β、IL-6和TNF-α水平，无明显差异。此外，团队在治疗6周后，收获了肺组织。这些数据表明，低剂量的长期吸入治疗（小鼠为2.5mg / kg / 2天）或高剂量的短期至中期吸入治疗（小鼠为7.5mg / kg / 2天），可能不会导致肺损伤。
吸入治疗组血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平，无明显升高。H&E染色显示，吸入治疗组主要器官（肺、肝、肾、脾、脑），无明显组织病理学改变。此外，血浆C3、C3b或C3c水平，没有显著增加。这些结果表明，TP-10@CaP-CTP纳米颗粒，具有良好的生物相容性和安全性。
研究结论
本研究的主要目的是提出一种心脏靶向肽（CTP）工程策略，以促进纳米药物在衰竭心肌中的积累。体外和体内研究表明，在压力过载心力衰竭小鼠模型中，CTP显著促进了CaP纳米颗粒对衰竭心肌的靶向，并且这种靶向仅在心脏处于病理状态时发生。研究数据表明，CMs和CFs在病理刺激下都是靶向的。有趣的是，肺上皮细胞和成纤维细胞并不是这种CTP修饰的纳米药物的靶向。团队推测，在病理条件下，CTP的靶向能力可能是由CMs和CFs中的特定蛋白质或受体组合介导的。
尽管这项研究取得了令人鼓舞的结果，但目前制定的策略的治疗效果，与临床实践相比，并未显示出实质性的进步。因此，未来的研究，应侧重于基于吸入的方法的系统优化，包括通过有针对性的设计，来优化涉及雾化效率、药物负荷和在心脏中积累的各种参数。此外，一些病理性肺部疾病（如慢性阻塞性肺病），可能会阻碍药物通过心肺循环吸收。
总之，团队提出了一种可吸入的心脏靶向纳米颗粒TP-10@CaP-CTP，用于慢性心力衰竭的长期治疗。通过吸入和CTP修饰给药的高递送效率，允许靶向病理性心肌并改善纳米药物的局部积累，从而获得更好的治疗效果，并避免不良肺部反应。输送到衰竭的心肌后，CaP壳分解，释放TP-10，可有效减弱心脏重塑，改善心脏功能。此外，吸入TP-10@CaP-CTP在压力超载诱导的小鼠模型中，显示出更好的治疗效果。本研究验证了CTP治疗压力超负荷心力衰竭的可行性，证实了可吸入CaP纳米颗粒长期治疗的生物安全性。尽管这项概念验证工作仍处于早期阶段，但团队设想这种基于心肺循环递送的策略，对慢性心力衰竭的长期管理具有很大的前景。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-50312-1
参考文献：
- Heidenreich, P. A. et al. AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 145, e876–e894 (2022).
- Bloom, M. W. et al. Heart failure with reduced ejection fraction. Nat. Rev. Dis. Prim. 3, 17058 (2017).