Cancer Res：转录因子BHLHE40是转移性结直肠癌EMT的驱动因素

Cancer Res：转录因子BHLHE40是转移性结直肠癌EMT的驱动因素

结直肠癌是全球第三大常见癌症，肝转移是其致死的主要原因。近日，南京医科大学第一附属医院普外科研究团队在国际知名期刊《Cancer Research》上发表重要研究成果，揭示了转录因子BHLHE40在结直肠癌肝转移过程中的关键作用，为结直肠癌的诊断和治疗提供了新的思路。

结直肠癌（CRC）是人类最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居全球第三位。大约30-50%的患者在病程中出现肝转移，导致5年生存率非常低，在20%至50%之间。因此，揭示原发性结直肠癌肝转移的关键机制具有重要意义。

上皮-间充质转化（EMT）是一个在恶性进展中起关键作用的细胞过程。在EMT过程中，上皮细胞发生形态转变，失去单层鹅卵石上皮外观，获得纺锤状间充质形态。在肿瘤环境中，EMT赋予癌细胞增强的肿瘤起始和转移能力，这种转变是由EMT诱导的转录因子（EMT-TF）精心安排的，EMT通过其组合活性发挥多方面的作用，从而上调有利于间质状态的基因。EMT通常由肿瘤基质的信号触发，这些信号刺激EMT-TF的表达并协调EMT程序的各种要素。因此，本研究目的是阐明EMT促进CRC转移的过程，并确定促进这一过程的主转录因子（TF）。

癌症相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤基质中最重要的细胞成分之一。CAFs通过分泌各种促癌因子，如细胞因子和趋化因子，通过支持癌细胞增殖和血管生成，显著促进癌症的进展和转移。在肿瘤微环境中，这些成纤维细胞通过近分泌或旁分泌信号机制诱导邻近肿瘤实质细胞发生EMT。先前使用谱系追踪实验的研究表明，胰腺导管腺癌和乳腺癌的上皮细胞（EPCs）可以通过EMT转分化为CAFs。因此，EPCs也可能通过EMT在结直肠癌中转分化为CAFs。鉴于在同一肿瘤基质中，CAFs在亚群中表现出异质性，诱导结直肠癌癌实质细胞EMT的特定CAFs亚型的存在及其潜在机制仍未被发现。

近日，来自南京医科大学第一附属医院普外科的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“Cancer Res”的文章，该研究揭示了BHLHE40是调节上皮-间充质转化促进结直肠癌肝转移的关键转录因子。

结直肠癌（CRC）是人类最常见的恶性肿瘤之一，肝转移是导致死亡的主要原因。上皮-间质转化（EMT）过程赋予癌细胞增强的转移潜能。为了阐明在结直肠癌中驱动EMT的细胞机制，研究者分析了来自11例结直肠癌患者的非转移性原发肿瘤（TnM）和11例转移性原发肿瘤（TM）的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据。

与TnM组相比，TM样品显示恶性上皮细胞和癌症相关成纤维细胞（CAF）亚群的数量增加，显示出EMT、血管生成和TGF-β信号通路的富集。一个特定的富含tm的恶性上皮细胞亚群经过EMT转化为CXCL1+ CAFs，随后分化为SFRP2+ CAFs，通过空间转录组学分析验证了这一点。

此外，细胞间通讯分析发现BHLHE40可能是驱动与预后不良相关的EMT的关键转录因子。最后，体外和体内实验功能证实BHLHE40促进CRC细胞的增殖、侵袭、迁移、EMT和肝转移。综上所述，本研究确定BHLHE40是调节EMT促进结直肠癌肝转移的关键转录因子。

综上所述，研究者确定了恶性上皮细胞的一个特定子集，它经历了EMT过程，随后转分化为CXCL1+ CAFs和SFRP2+ CAFs。TGF-β信号通路中TGFB1-TGFBR1/2-BHLHE40轴的激活促进了这种转化，从而增强了TGF-β诱导的EMT，从而促进了EMT介导的结直肠癌转移。BHLHE40的鉴定可能为结直肠癌转移的诊断、预测和靶向治疗提供一种新的标志物。

参考文献：
Sheng Yang et al. Single-Cell and Spatial Transcriptome Profiling Identifies the Transcription Factor BHLHE40 as a Driver of EMT in Metastatic Colorectal Cancer. Cancer Res. 2024 Apr 24. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-3264.