揭秘GLP-1：作用机制与结构的探索
揭秘GLP-1：作用机制与结构的探索
糖尿病是一种代谢性疾病，显著特征是血糖水平异常升高。在我国，18岁及以上的成年人中，2型糖尿病的患病率达到了10.4%，而在60岁以上的老年人群中，这一比例更是攀升至20%以上，使得我国成为全球糖尿病患病率最高的国家。在众多降糖药物中，GLP-1类似物凭借其独特的疗效，已经逐渐崭露头角，成为继二甲双胍之后的另一重要选择。作为降糖药物领域的新星，GLP-1类似物的未来发展前景备受期待。
随着经济发展和人口老龄化的加剧，糖尿病患者日益增加。庞大的患病群体、慢性疾病长期用药的特征使得糖尿病用药成为全球第二大市场。Ⅱ型糖尿病（T2DM）是一种以糖代谢紊乱为主要特征的代谢综合征，其患者数量在糖尿病患者总数中占比约为95%。当前针对该疾病靶点的研究众多，其中开发GLP-1(Glucagon like peptide-1)类似物(又叫GLP-1受体激动剂)是重要的研究领域之一，并取得了突飞猛进的研究成果。
GLP-1结构特征
GLP-1是一种肠促胰素，由胰高血糖素原酶切所得。胰高血糖素原存在于肠L细胞或大脑中，是一种由160个氨基酸组成的肽类激素，它在被前蛋白转化酶1切割后，裂解为78-107和78-108两种不同的GLP-1(图1)。
图1:GLP-1来源示意图 [1]
两种不同形式的GLP-1如图2所示，第一种是30个氨基酸组成的GLP-1的酰胺化形式，即GLP-1(7–36)酰胺；第二种是甘氨酸延伸成的31肽形式，即GLP-1(7–37)。人体内大部分有效GLP-1以GLP-1(7–36)酰胺的形式存在。
图2:GLP-1结构特点示意图 [2]
GLP-1治疗T2DM机制
正常人体血液中的GLP-1浓度白天比夜晚高，口服摄入营养物质会促进GLP-1分泌，从而促进胰岛素分泌，除外，口服摄入蛋白质还可促进GLP-1合成。而T2DM患者在口服摄入营养物质后，GLP-1释放能力下降，肠促胰素作用明显减弱。因此，静脉注射GLP-1可帮助T2DM患者提高体循环中的GLP-1含量，从而控制血糖。GLP-1通过GLP-1受体(GLP-1R)控制血糖，如图3所示，在胰岛β细胞中，GLP-1通过与GLP-1R结合，使细胞膜去极化，最终导致细胞内Ca2+水平升高和胰岛素释放。GLP-1的促胰岛素分泌作用具有血糖依赖性，如图，葡萄糖也会关闭ATP依赖的K+通道，使细胞膜去极化，激活Ca2+通道，导致Ca2+浓度升高，从而促进胰岛素颗粒胞吐释放。
图3:GLP-1作用机理示意图 [3]
GLP类似物研发
虽然GLP-1具有良好的降血糖效果，但其半衰期短，容易被清除，因此开发具有良好药代动力学性质的GLP-1类药物具有重要意义。当前的GLP-1开发策略主要分为3种：1）通过改变第8位氨基酸阻止DPP-IV的剪切；2）通过引入脂肪酸链，使脂肪酸与白蛋白结合，减缓肾清除，或者通过GLP-1与白蛋白等大分子融合，或与PEG共价结合，减缓肾消除；3）通过皮下缓释维持血药浓度。已上市GLP-1类似物如图4所示，主要包括贝那鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西那肽、聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA包载的长效艾塞那肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、索马鲁肽、聚乙二醇洛赛那肽注射液和口服索马鲁肽。其中艾塞那肽、利西那肽采用了策略1，利拉鲁肽采用了策略2，索马鲁肽采用了策略1和策略2，聚乳酸-羟基乙酸共聚物包载的长效艾塞肽采用了策略1与策略3，聚乙二醇洛赛那肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽采用了策略1，2，3。
图4:全球已上市的GLP-1类似物 [3]
除了上述上市药物，还有多种GLP-1类似物处在临床研究阶段，如表1所示。
表1：临床研究中的GLP-1类似物（数据来源：汤森路透）
可以预期，随着研究的进一步开展，GLP-1在未来T2DM的治疗中将发挥更大作用，依从性和治疗效果更好的GLP-1产品将改善糖尿病患者的治疗现状。
参考文献:
- Drucker DJ., et al. Mechanisms of Action and TherapeuticApplication of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism. 2018; 27: 740-756.
2.Cantini G., et al. Perspectives in GLP-1 Research:New Targets, New Receptors. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2016; 27:427-438.
3.蒋镜清, et al. 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物研究进展. 高校化学工程学报. 2020; 34: 1327-1338.
本文原文来自Bilibili