瘦素有什么用？可调节食欲，还能促进大脑发育
瘦素有什么用？可调节食欲，还能促进大脑发育
导读：瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素，除了调节食欲外，它还能促进大脑神经元突触形成。2021年发表在《科学信号》期刊上的研究揭示了瘦素在大脑发育中的新作用，这一发现可能为理解孤独症等神经性疾病提供新的视角。
瘦素是一种由成年动物脂肪细胞分泌的激素，它可以调节一个人的食欲，研究人员对瘦素的研究也主要关注在这点上。但是2021年5月18日发表在《科学信号》期刊上的新研究表明，瘦素能促进体外培养的啮齿动物神经元突触形成（synaptogenesis）。
“这篇论文对瘦素信号传递机制进行了很好的分解。”作者对突触功能变化的研究同时包括了蛋白质和生理的层面，来自圣塔克拉拉大学的劳拉·科卡斯（Laura Cocas）说道（科卡斯并没有参加这项研究），“论文里的所有研究都是在生物体外进行的，所以他们可以对神经信号通路进行非常细致地分析———并分解其中的每一步。”
这篇论文作者之一是来自华盛顿州立大学的神经科学家加里·韦曼（Gary Wayman），大约在十年前，他和他的研究小组开始研究瘦素。当时的大部分研究都在探讨瘦素在调节饱腹感方面的作用。他说：“我们都知道瘦素在大脑神经元（特别是突触）的发育关键期激增。”瘦素激增的时期在人类和啮齿动物中有所不同：它在人类妊娠晚期的胚胎发育时出现激增；在啮齿动物中，这种现象发生在幼崽出生后的前几周。“瘦素的这种激增和体内脂肪细胞的数量无关。而且在这一时期，进食并不会被瘦素激增影响，因为控制进食的神经回路还没有发育。正因如此，我们想了解瘦素在发育中起到什么作用。”
韦曼和他的同事们把研究重点放在海马脑区。虽然海马是我们最了解的脑区之一，但人们并不清楚瘦素受体在海马中是如何影响发育过程的。有几个研究团队还报告了在海马脑区注射瘦素能改善认知并且有抗抑郁作用。
韦曼等人用瘦素处理仅出生一天的大鼠幼崽的海马神经元，发现瘦素能增加GABA能突触的形成（GABAergic synaptogenesis）。为了研究这些GABA能突触的功能，研究人员用瘦素处理大鼠和小鼠的脑切片，然后对海马神经元进行电生理记录。研究发现经过瘦素的处理之后，GABA能电流的频率和振幅都有增加；当阻断瘦素受体后，这种现象消失了———这表明瘦素增加了GABA突触的数量和强度。
随后研究人员开始研究瘦素是如何发挥这些作用的，他们发现瘦素会增加突触后神经元的主要GABA受体和另一种叫做β-PIX*的蛋白质之间的相互作用，这种蛋白质能调节肌动蛋白的细胞骨架。研究者还发现β-PIX和瘦素受体可以形成一种复合物，它能促进体外培养的啮齿动物神经元在发育过程中的GABA能突触形成。
*译者注：β-PIX是一种多域蛋白，也被称为Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子7（ARHGEF7）。它起到信号支架蛋白和生物酶的作用。
虽然此前有人提出过瘦素能帮助神经元生长和存活，韦曼说道，但“大家总在谈论瘦素是一种调节进食的重要物质，因此现在我们知道了瘦素在调节大脑模式和发展上起着重要作用，这一点着实令人惊讶。”
来自匹兹堡大学神经科学家克莱尔·奇塔姆（Claire Cheetham）没有参与这项研究，但她表示还有一个悬而未决的问题，那就是瘦素在成年动物大脑中是否也起着类似的作用———尤其是成年神经发生中（成年后由神经干细胞分裂出新神经元的过程，一般在海马脑区产生）；如果这一推论成立，那上述提到的与瘦素交互的分子是否也参与其中？
“在成年动物大脑中，GABA能突触和GABA受体的激活调节着神经元发育中的其它方面，尤其是兴奋性突触的发育。”韦曼说道。GABA是成年大脑中主要的抑制性神经递质，它降低突触后神经元的发放水平，但是对未成熟的神经元的作用恰好相反（即兴奋性作用）。由于瘦素在GABA能突触形成中起到作用，所以发育期间瘦素的激素水平可能影响抑制性突触和兴奋性突触的形成，以及下位认知*和情绪发展。“各种突触活动之间的影响错综复杂。”韦曼指出，“如果没有GABA的这种兴奋作用，其他重要的神经元发育步骤就不会发生。”
*译者注：下位认知是指对具体的某一事物的认知，与之相对的上位认知是综合的，概括的认知。
韦曼和他的同事们未来会研究这些和突触形成相关的机制对孤独症（autism）、脆性X综合征（Fragile X syndrome）、瑞特综合症（Rett syndrome）*的影响。“突触发育和连接的缺陷是造成大多数神经性疾病的主要原因之一。”韦曼解释说，“（大脑的正常运转）既需要正确数量的兴奋性和抑制性突触，又需要这些突触出现在正确的目标神经元上。”
*译者注：
（1）孤独症是一种发展障碍，其特征是社会交往和沟通障碍、兴趣狭窄以及刻板重复的行为方式。父母通常在孩子出生后的前三年注意到这些迹象并且症状随着年龄增长逐渐发展。
（2）脆性X综合症是一种以轻度至中度智力障碍为特征的遗传性疾病，男性患者多于女性患者。患病男性的智商平均低于55，而三分之二患病女性有智力障碍。身体特征可能包括窄脸、面中部发育差、前额突出、下颌前突和耳部特征改变（比如大耳）。男性患者在青春期发育后多数有睾丸增大，少数在青春期前表现为巨睾。大约三分之一的患者有孤独症的特征，如社会交往问题和语言迟缓。
（3）瑞特综合症是一种通常发生在女童身上的遗传性疾病，在出生6-18个月后开始显现。症状包括语言、协调和重复动作方面的障碍。患病的人通常发育缓慢、行走困难、头部较小。并发症包括癫痫、嵴柱侧弯和睡眠问题。
延伸知识点
瘦素是什么？
瘦素（Leptin，LP）是一种由脂肪组织分泌的蛋白质类激素。
瘦素主要由白色脂肪组织产生。其前体由167个氨基酸残基组成，N末端有21个氨基酸残基信号肽，该前体的信号肽在血液中被切掉而成为146氨基酸，分子量为16KD，形成Leptin。Leptin具有广泛的生物学效应，其中较重要的是作用于下丘脑的代谢调节中枢，发挥抑制食欲，减少能量摄取，增加能量消耗，抑制脂肪合成的作用。研究表明编码基因ob，缺失ob基因的大鼠，食欲旺盛，体重显着增加，导致病态肥胖。它在身体的浓度使脑部知道现时身体上的脂肪数量，藉以控制食欲及新陈代谢的速率。
瘦素透过抑制体内神经肽Y neuropeptide Y（NPY）刺鼠肽基因相关蛋白agouti-related peptide（AgRP）的活跃程度，从而使体内另一种荷尔蒙黑色素细胞刺激激素alpha-melanocortin stimulating hormone（α-MSH）的活跃情度增强。
随着2000年以来对瘦素探讨的不断深入，人们开始认识到瘦素不仅由脂肪组织分泌，其它组织如乳腺上皮细胞、胎盘、胃黏膜上皮细胞也中可检测到，其受体不仅存在于丘脑、脂肪组织，还广泛存在于全身各个组织。瘦素与机体系统的病理生理关系正逐步被人们了解。
瘦素的主要功能：
瘦素的功能是多方面的，主要表现在对脂肪及体重的调控：
瘦素食物
1、抑制食欲：瘦素可使人类进食明显减少，体重和体脂含量下降。
2、增加能量消耗：瘦素可作用于中枢，增加交感神经活性，使大量贮存的能量转变成热能释放。
3、对脂肪合成的影响：瘦素可直接抑制脂肪合成，促进其分解，也有人认为可促进脂肪细胞成熟。
4、对内分泌的影响：胰岛素可促进瘦素的分泌，反过来瘦素对胰岛素的合成、分泌发挥负反馈调节。
瘦素原理：
来自美国的科学家道格拉斯·高尔曼和杰弗理·弗理德曼在20世纪60至80年代，先后致力有关方面的研究，最后成功揭开这一科学谜底，二人亦因此成为东方诺贝尔之称的邵逸夫奖生命科学与医学奖得奖者，共获得100万美元奖金。
早在20世纪60年代，当时于美国缅因州杰克逊实验室工作的高尔曼，在参与关于糖尿病和体重问题的老鼠实验后，提出体重是与生物本身基因有密切关联的科学猜想。他在受访时忆述，随后即开始了关于2种因基因突变而出现严重肥胖的老鼠的研究，结果成功发现，部分老鼠因无法产生某种抑制食欲的激素而致肥，另一部分则制造过量相关激素，但因身体缺乏接收有关激素讯息的受体，令其出现肥胖问题。
高尔曼设立的体重与激素及基因之间的假设，在80年代被于纽约洛 克菲勒大学工作的弗理德曼重拾，他在长达10年的试验中，终于定位了一种导致老鼠体重问题的基因，并将其命名为“瘦素”；他证实了某些人的确是在激素信号传递失衡的情况下产生肥胖，甚至因此胰岛素失衡带来糖尿病。这项“接力式”的合作科学成果为肥胖问题研究带来革命性的改变，而弗理德曼亦将继续尝试从中寻找可完全治疗肥胖的有效方式。道格拉斯·高尔曼发现，极少数人食量惊人，因为他们在体内存在着瘦素基因突变，产生的瘦素太少，这种病人在接受瘦素替代疗法以后体重迅速下降，所以瘦素的发现让人们对肥胖症的理解和认识有了飞跃，又向着摆脱肥胖迈进了一步。由于瘦素对于治疗肥胖症有着非常好的疗效，堪称“减肥素”。预计在不久的将来以瘦素为主要成分的减肥药，也很有可能会出现在我们的生活当中，从而在很大程度上改变普通人的生活。