浙大研究揭示小檗碱抗癌新机制：通过调节T细胞异质性抑制肝癌进展
浙大研究揭示小檗碱抗癌新机制：通过调节T细胞异质性抑制肝癌进展
肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型。近年来，随着免疫检查点抑制剂等全身疗法的出现，HCC的治疗模式发生了显著变化。然而，目前的治疗方法仍面临生物标志物识别困难等挑战，因此探索新的治疗策略显得尤为重要。
2024年8月13日，浙江大学王青青、陈雪团队在《Advanced Science》发表重要研究成果，揭示了小檗碱（BBR）在肝癌治疗中的新机制。研究团队通过建立原位HCC小鼠模型，发现BBR能够显著降低肿瘤负荷，并通过飞行时间流式细胞术和单细胞RNA测序技术，深入解析了BBR对肿瘤免疫微环境的影响。
研究表明，BBR能够调节肝内T细胞异质性，具体表现为：降低具有抑制性受体的效应CD8+T细胞比例，增加中央记忆CD8+T细胞比例，从而减轻T细胞衰竭。此外，研究还发现BBR可能通过调节细胞因子介导的免疫细胞之间的受体-配体相互作用来调节HCC中的抗肿瘤免疫。
这一发现不仅提高了对BBR在HCC预防中作用的理解，更为重要的是，揭示了BBR在调节肝内T细胞异质性方面的重要作用，为开发新的HCC治疗策略提供了新的思路。
研究背景
肝癌是癌症相关死亡的第三大原因，其中肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型。在过去十年中，包括免疫检查点抑制剂（ICI）、酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体在内的全身疗法已经改变了HCC的传统治疗模式。单药ICI估计可为15-20%的响应者提供显著的临床益处，但面临着生物标志物无法识别这一人群的挑战。因此，有必要探索新的治疗策略来改善HCC管理的前景。
肝脏免疫微环境在HCC的肿瘤发生中起着至关重要的作用。例如，已观察到肿瘤浸润性T细胞和B细胞相互作用，从而增强局部免疫激活并控制HCC进展。一项利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）的研究表明，耗竭的CD8+T细胞和浸润性Treg可能在HCC微环境中发生克隆扩增。与原发性HCC中观察到的典型耗竭状态不同，早期复发性HCC中的CD8+T细胞表现出先天性降低的细胞毒性和克隆扩增，这可能解释了与HCC相关的抗肿瘤免疫功能受损和预后不良。因此，调节肿瘤免疫微环境（TIME）可能有助于开发有效的HCC疗法。
研究方法与发现
小檗碱（BBR）是一种异喹啉生物碱，来源于黄连等植物的根、树皮和根茎，具有多种药理作用。先前的研究表明，BBR通过减少糖异生和脂肪生成来缓解非酒精性脂肪性肝病。此外，据报道，BBR通过激活PPARδ触发细胞凋亡和促进肠道微生物群衍生的丁酸产生来抑制肝细胞癌。近年来，研究人员越来越关注BBR的免疫调节特性。刘等人发现，BBR通过降低PD-L1表达和增强肿瘤浸润T细胞免疫力，在非小细胞肺癌中发挥抗肿瘤作用。另一项研究表明，BBR促进免疫抑制性M2巨噬细胞转化为杀肿瘤性M1巨噬细胞，恢复T细胞的抗肿瘤细胞毒性。然而，BBR在调节HCC免疫反应中的确切机制仍未被发现。
在本研究中，研究团队建立了原位HCC小鼠模型，并用不同剂量的BBR进行治疗。研究发现，BBR能够显著降低原位HCC小鼠模型中的肿瘤重量和体积。通过飞行时间流式细胞术（CyTOF），研究团队确定了HCC中的免疫细胞景观。此外，通过scRNA-seq构建了CD45+免疫细胞的单细胞转录谱。BBR给药导致中央记忆CD8+T（Tcm）细胞增加，表达高水平抑制受体的效应T（Teff）细胞减少，从而减轻T细胞衰竭。细胞因子检测揭示了BBR对T细胞功能的调节作用。研究结果全面描述了BBR对HCC免疫细胞景观的影响，并表明BBR作为体内免疫调节策略的潜在功效。
研究意义
这项研究不仅揭示了BBR在肝癌治疗中的新机制，更为重要的是，为开发新的HCC治疗策略提供了新的思路。研究结果表明，BBR通过调节肝内T细胞异质性来抑制肿瘤进展，这一发现为开发新的免疫治疗策略提供了新的思路。此外，研究还发现BBR可能通过调节细胞因子介导的免疫细胞之间的受体-配体相互作用来调节HCC中的抗肿瘤免疫，这一发现为开发新的免疫治疗策略提供了新的思路。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202405182