不是 CapOx！原来更适合亚洲胃癌患者的围手术期化疗方案是「它」
不是 CapOx！原来更适合亚洲胃癌患者的围手术期化疗方案是「它」
胃癌是全球高发的恶性肿瘤之一，尤其在亚洲地区发病率居高不下。针对这一严峻的健康挑战，中国医学研究团队主导的RESOLVE研究历时十余年，终于在2025年2月于《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表其最终研究成果，为局部晚期胃癌的治疗提供了新的循证医学证据。
胃癌是指原发于胃部上皮组织的恶性肿瘤，其发病率与死亡率长期位居世界恶性肿瘤排名前列。根据 GLOBOCAN 2022 年的最新数据，全球每年新增胃癌病例约 96.9 万例，其中亚洲地区的发病率最高，占全球病例的 75.7%[1]。具体到中国，每年新增胃癌病例高达约 35.9 万例，死亡病例约 26 万例，分别位列中国恶性肿瘤发病率和死亡率的第五位和第三位[2]。
氟尿嘧啶类、铂类和紫杉类药物是胃癌化疗的主要药物。而以氟尿嘧啶类为基础的CapOx（卡培他滨 + 奥沙利铂）与SOX（替吉奥 + 奥沙利铂）方案，则是当前国内胃癌临床治疗中应用较为广泛的化疗方案。由北京大学肿瘤医院季加孚教授、沈琳教授、张小田教授担任共同资深作者，张小田教授、天津医科大学肿瘤医院梁寒教授、北京大学肿瘤医院李子禹教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院薛英威教授担任共同第一作者，汇聚诸多中国消化道肿瘤专家主导开展，启动于 2012 年的 III 期临床研究 RESOLVE，旨在评估 D2 胃切除术后的局部晚期胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌患者在接受围手术期/术后 SOX 方案 vs. 术后 CapOx 方案的疗效和安全性。
2021 年，该研究的主要研究终点 ——3 年无病生存期（DFS）结果在 Lancet Oncology 杂志上发表，研究显示，围手术期 SOX 方案相较于辅助 CapOx 方案在 3 年 DFS 率方面具有临床意义的改善[3]。2023 年，RESOLVE 研究的 5 年总生存期（OS）最终数据首次于欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会以口头摘要的形式公布（LBA78）。2025 年 2 月份，Lancet Oncology 杂志正式发表了这项研究的完整结果，证实围手术期/辅助 SOX 治疗可作为可切除局部晚期 G/GEJ 亚洲患者潜在有效的治疗方案。
全国多中心三臂 Ⅲ 期试验：聚焦局部晚期胃癌围手术期/辅助治疗最佳模式
RESOLVE 研究（NCT01534546）是一项在中国 27 家医院开展的 III 期、开放标签、随机对照研究，该研究旨在比较围手术期 SOX（奥沙利铂 + 替吉奥）、术后 SOX 和术后 CapOx（卡培他滨 + 奥沙利铂）在局部晚期 G/GEJ 腺癌患者中的疗效和安全性。研究入组了 cT4a N+ M0 或 cT4b Nany M0 局部晚期 G/GEJ 腺癌患者， 入组患者以 1:1:1 的比例随机分配到辅助 CapOx（A 组）、辅助 SOX（B 组）或围手术期 SOX（C 组），并接受标准胃切除术和 D2 淋巴结切除术。辅助 CapOx 组接受 8 个周期奥沙利铂（130 mg/m2，d1）和卡培他滨（1000 mg/m2, bid，d1-14）。辅助 SOX 组接受奥沙利铂和口服替吉奥（40～60 mg bid，d1-14）。围手术期 SOX 组接受术前 3 个周期加术后 5 个周期再加 3 个周期替吉奥单药治疗。研究的主要终点是 3 年 DFS 率，次要终点包括 5 年 OS 率和安全性。
图 1. RESOLVE 研究方法（来自参考文献[4]）
SOX 方案显著改善 OS
自 2012 年 8 月 15 日至 2017 年 2 月 28 日，共有 1094 例患者被纳入研究，并被随机分配至三个不同的治疗组。截至 2022 年 4 月 7 日，中位随访 62.8 个月的结果显示，术后接受 SOX 方案的患者（B 组）生存率显著高于术后接受 CapOx 方案的患者（A 组），5 年 OS 率分别为 61.0% vs. 52.1%（HR = 0.77；95% CI%：0.61-0.98，p = 0.033）。此外，围手术期 SOX 方案的患者（C 组）也展现出比术后 CapOx 组（A 组）更高的生存率，5 年 OS 率分别为 60.0% vs. 52.1%（HR = 0.79，95%CI：0.62-1.00，p = 0.049）。进一步对 OS 进行亚组分析发现，围手术期 SOX 方案在女性患者、胃癌患者以及非肠型肿瘤亚组中相较于术后 CapOx 方案表现出显著优势；而术后 SOX 方案则在 65 岁以下、胃癌、非肠型肿瘤、淋巴结阳性以及 T4a 期亚组中相较于术后 CapOx 方案显示出更优的效果。
图 2. 术后 SOX（右）和围手术期 SOX（左）vs. CapOx 方案的 OS 结果
围手术期 SOX 方案显著改善 DFS
在研究的主要终点 DFS 方面，截至数据收集时间点，术后 CapOx 组（A 组）、术后 SOX 组（B 组）和围手术期 SOX 组（C 组）的无病生存事件数分别为 184 例（占 53.3%）、160 例（占 47.1%）和 151 例（占 44.8%）。围手术期 SOX 组（C 组）的无病生存率显著高于术后 CapOx 组（A 组），5 年 DFS 率分别为 53.2% vs. 45.8%（HR = 0.79，95% CI：0.63-0.98，p = 0.034）。而术后 SOX 组（B 组）的无病生存率则不劣于术后 CapOx 组（A 组），两者的 5 年 DFS 率分别为 50.8% vs. 45.8%（HR = 0.86，95% CI：0.69-1.06，p = 0.16）。进一步的亚组分析结果显示，在女性、非肠型以及淋巴结转移亚组中，围手术期 SOX 方案的表现显著优于术后 CapOx 方案。而术后 SOX 方案与术后 CapOx 方案在所有亚组中的无病生存率则呈现出相似性。
图 3. 围手术期 SOX（左）和术后 SOX（右）vs. CapOx 方案的 DFS 结果
结论
本次更新后 RESOLVE 研究的最终分析显示，围手术期 SOX 和术后辅助 SOX 在5 年 OS 率方面均显著优于术后 CapOx，该结果进一步支持了之前关于DFS 数据的初步分析结果，也进一步证实了SOX 方案在局部晚期 G/GEJ 腺癌治疗中的优越性。特别是在女性、非肠型、淋巴结转移亚组，围手术期 SOX 展现出更显著的生存优势。在 5 年 DFS 率方面，围手术期 SOX 显著优于术后 CapOx（53.2% vs. 45.8%），而术后 SOX 组的 DFS 率则不劣于术后 CapOx 组（50.8% vs. 45.8%）。
讨论
尽管本研究的主要目的并非直接对比围手术期 SOX 与辅助 SOX 方案，但研究数据显示，围手术期 SOX 的5 年 DFS率相较于辅助 SOX有所提高，但两组间的5 年 OS 率却呈现出相似性。这种总生存率的相近表现，可能部分受到了复发后采取的后续治疗措施的复杂影响。此外，研究者观察到的 5 年 DFS 率在数值上与 5 年 OS 率相近，提示总生存事件依然相对较少，后续还需更长时间随访以便更准确地验证围手术期 SOX 方案的生存获益。鉴于总生存期在本研究中被设定为次要研究终点，并未针对这一对比进行专门的样本量计算，因此研究者在解读这些数据时也应持谨慎态度。
在亚洲人群中开展的 PRODIGY 研究显示[5]，术前 DOS 方案（多西他赛 + 奥沙利铂 + S-1）序贯 D2 手术及术后 S-1 单药治疗对比 D2 手术联合术后 S-1 单药治疗的疗效具有显著差异，术前新辅助治疗组无进展生存期（PFS）显著延长[4]。未来还需通过开展比较 SOX 和 DOS 方案的临床研究以确定哪种方案更优。
尽管 SOX 方案已经得到了《2024 版中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》[5]和《2024 版中国抗癌协会（CACA）胃癌整合诊治指南》[6]等国内权威指南的推荐，用于局部晚期胃癌的新辅助或辅助治疗，然而，目前国内替吉奥的说明书仅被批准用于不能切除的局部晚期或转移性胃癌的治疗。因此，将 SOX 方案用于局部晚期胃癌的新辅助或辅助治疗，仍然属于超说明书用药的范畴。在实际应用中，医生需要权衡患者的具体情况、治疗需求以及潜在风险，并在充分告知患者及其家属相关风险后，做出合理的治疗决策。
参考文献
[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2024, 74(3):229-263.
[2]郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等.2022 年中国恶性肿瘤流行情况分析 [J]. 中华肿瘤杂志,2024,46(3):221-231.
[3] RESOLVE study group. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1081-1092. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00297-7. Epub 2021 Jul 9. Erratum in: Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):e347.
[4] Xiaotian Zhang (Beijing, China).Overall survival of perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy: An updated analysis of RESOLVE trial.2023ESMO LBA78
[5] Kang YK, Yook JH, Park YK, et al: PRODIGY: A phase III study of neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, and S-1 plus surgery and adjuvant S-1 versus surgery and adjuvant S-1 for resectable advanced gastric cancer. J Clin Oncol 39:2903-2913, 2021.
[6] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 胃癌诊疗指南 2024 版 (M). 北京: 人民卫生出版社, 2024.
[7] 金鹏.2024 版 CACA 胃癌整合诊治指南（精简版）[J]. 中国肿瘤临床,2024,51(13):650-657.
[8] RESOLVE study group. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): final report of a randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2025 Feb;26(2):e77. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00015-4.