铁死亡在免疫相关疾病中的作用与机制

铁死亡在免疫相关疾病中的作用与机制

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铁死亡（ferroptosis）是一种受控细胞死亡方式，由哥伦比亚大学 Brent Stockwell 实验室于2012年发现并定义。近年来，铁死亡在免疫相关疾病中的作用逐渐被揭示，包括感染、自身免疫病和癌症。

铁死亡的定义与特征

铁死亡是一种由铁、活性氧（ROS）和细胞膜脂质过氧化共同驱动的受控细胞死亡形式。其特征包括：

• 形态学特征：线粒体萎缩，嵴减少，细胞体积减小，细胞核体积正常，积累膜脂过氧化物。
• 机制特征：最终事件是细胞膜脂质过氧化，与其他形式的细胞死亡不同。
• 调节机制：主要通过谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性及其蛋白水平来对抗。

铁死亡在免疫相关疾病中的作用

感染免疫中的作用

• 病毒：乙型肝炎病毒（HBV）通过抑制SLC7a11表达诱导肝细胞发生铁死亡；丙型肝炎病毒（HCV）对脂质过氧化敏感。
• 细菌：结核分枝杆菌（Mtb）等胞内病原体会降低GPX4表达，诱导宿主细胞发生铁死亡。
• 真菌：某些真菌也会促进宿主细胞的铁死亡。

自身免疫中的作用

铁死亡参与了多种自身免疫性疾病的病理过程，包括炎症性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和多发性硬化症（MS）。

肿瘤免疫中的作用

• 免疫细胞诱导：T细胞通过IFNγ与肿瘤微环境中的特定脂肪酸结合诱导肿瘤细胞发生铁死亡。
• 化疗与放疗：顺铂化疗和放疗均可通过不同机制诱导肿瘤细胞发生铁死亡。
• 免疫治疗：免疫检查点阻断（ICB）可增强铁死亡效应，提高治疗效果。

铁死亡的调控与治疗应用

• 抑制铁死亡：硒补充剂可增加Tfh细胞中的GPX4表达，改善流感免疫反应。
• 诱导铁死亡：erastin等铁死亡诱导剂在肿瘤治疗中显示出潜力。
• 靶向治疗：开发特异性降解癌细胞GPX4的小分子药物，如N6F11。

未来研究方向

• 分子机制：进一步阐明铁死亡的精确分子和细胞调节机制。
• 交叉作用：探索不同形式的受控细胞死亡之间的相互作用。
• 临床应用：开发基于铁死亡的新型治疗方法。

铁死亡作为近年来发现的一种新型细胞死亡方式，其在免疫相关疾病中的作用日益受到重视。随着研究的深入，铁死亡有望成为疾病治疗的新靶点。