歌舞伎综合征（Kabuki综合征）：一种罕见的遗传性疾病

歌舞伎综合征（Kabuki综合征）：一种罕见的遗传性疾病

歌舞伎综合征（Kabuki综合征）是一种罕见的遗传性疾病，主要表现为特殊面容、生长发育迟缓、皮纹异常、骨骼异常和轻-中度智力低下。该病由KMT2D或KDM6A基因突变引起，目前尚无根治方法，但通过多学科综合管理可以改善患者的生活质量。

疾病定义与流行病学

歌舞伎综合征（Kabuki综合征）是一种罕见的遗传性疾病，最早于1981年在日本报道。该病得名于患者面部特征与日本歌舞伎演员的化妆相似。在日本的发病率为1/32,000，在澳大利亚和新西兰的发病率为1/86,000。

临床特征

歌舞伎综合征的主要临床特征包括：

1. 特殊面容（100%）：长睑裂伴下眼睑外侧外翻，上睑下垂，弓形粗眉伴眉外侧1/3稀疏，蓝巩膜，斜视，内眦赘皮，鼻小柱短鼻尖扁平或鼻中隔较短，突出的大耳或杯状耳，耳前隐窝，唇裂和/或腭裂，牙列稀疏或牙发育不全，薄上唇厚下唇。

2. 生长发育迟缓（93%）：出生后生长迟缓，通常在1岁内发生，随年龄增长而愈加显著。

3. 皮纹异常（93%）：皮纹多皱褶，手部尺恻箕形纹增多，持续存在的胎儿指尖垫，第4、5指单—横纹，断掌，指纹三角的c或d缺失，小鱼际区箕形纹增多等。

4. 骨骼异常（92%）：颌面部骨发育畸形（腭裂），第4、5掌骨短而导致的第5手指短且向内弯曲，中指骨短，短指畸形，肋骨异常，关节活动过度可见于50%-75%的患者，脊柱侧弯/后凸与脊椎畸形〔半椎体、椎体矢状裂、蝴蝶椎）相关。

5. 轻-中度的智力低下（92%）：患儿的平均智商是52，重度智力低下并不常见。

遗传学基础

根据已知致病基因，歌舞伎综合征主要分为2型：

• I型：KMT2D致病性变异，呈常染色体显性遗传，占52-76%。
• II型：KDM6A致病性变异，呈X-连锁显性遗传，占1-6%。

致病机制

歌舞伎综合征的致病机制涉及组蛋白赖氨酸的甲基化修饰。KMT2D基因编码的MLL4蛋白参与H3K4甲基化，而KDM6A基因编码的UTX蛋白参与H3K27去甲基化。这些修饰的失衡导致基因表达异常，进而引发疾病。

诊断标准

歌舞伎综合征的诊断标准包括：

• 遗传学检测：提示达致病性或可能致病性分级标准的KMT2D或KDM6A基因变异。
• 临床表现：婴儿期肌张力低下或儿童期发育迟缓/智力障碍。
• 典型临床表型：长眼裂伴下眼脸中外1/3外翻，以及以下四条满足两条以上：弓形眉伴中外1/3眉缺失或稀疏；短鼻小梁或鼻尖地平；大而突出的耳/杯状耳；持续存在的胎儿指垫。
• 支持性临床表型：包括身材矮小、颅面部改变、心血管系统异常、胃肠道系统异常、泌尿生殖系统异常等。

治疗与管理

歌舞伎综合征目前尚无根治方法，但通过多学科综合管理可以改善患者的生活质量。具体措施包括：

• 生长激素治疗：对于生长发育迟缓的患者，生长激素治疗可以改善身高。
• 对症处理：包括胃食管返流的饮食调整、喂养困难的胃管放置、认知障碍的特殊教育、抽搐的规范治疗、眼科、耳鼻喉、口腔科的正畸治疗等。
• 预防并发症：伴有心脏异常的患者在进行可能引起菌血症的相关治疗操作前或过程中需要预防性使用抗生素。
• 定期监测：至少每年监测患者的身高、体重和头围，评估发育里程碑、视力、听力、免疫等。

研究进展

近年来，关于歌舞伎综合征的研究主要集中在以下几个方面：

• 致病机制研究：发现MLL4LOF降低了转录共激活因子BRD4和MED1的表达，进而影响转录凝聚物的成核效应。
• 药物研发：针对神经系统异常的表观遗传相关药物的研发，如生酮饮食在小鼠模型中的应用。
• 治疗效果评估：生长激素治疗对歌舞伎综合征儿童的身高有显著改善作用，且治疗年龄越小，身高获益越明显。

歌舞伎综合征是一种复杂的遗传性疾病，其诊断和治疗需要多学科团队的协作。随着对疾病机制的深入了解，未来可能会开发出更有效的治疗方法。