研究前沿 | 双孢蘑菇产品中的β-葡聚糖可增强经训练的免疫力

研究前沿 | 双孢蘑菇产品中的β-葡聚糖可增强经训练的免疫力

双孢蘑菇产品中的β-葡聚糖可增强经训练的免疫力，这一发现为免疫系统的调节提供了新的思路。

记忆样特性被归因于先天免疫系统的细胞。这些特性背后的机制因细胞类型而异；在骨髓细胞(包括巨噬细胞和单核细胞)中触发增强的反应性被称为训练免疫。暴露于特定的训练刺激会导致这些细胞及其造血祖细胞的功能性重编程，包括代谢重编程和炎症基因的表观遗传启动。这种经过训练的反应是非特异性的，意味着经过训练的细胞对重新激活它们的广泛刺激作出更有效的反应。经过训练的免疫被认为是保护作用的基础，如某些疫苗中的异源免疫和通过促进先天免疫功能增强对感染的抵抗力。然而，它也与各种炎症性疾病有关，在这些疾病中，代谢和疾病相关的刺激训练先天免疫细胞进行不适当的激活，这是发病机制的基础。最近的证据表明，训练免疫的长期保护作用不是通过改变单核细胞和巨噬细胞等外周细胞的功能，而是通过改变中央髓系造血干细胞祖细胞(HSPCs)的命运来实现的，HSPCs产生成熟的髓系细胞。

最早描述的训练刺激之一是真菌β-葡聚糖，这是细胞壁中发现的结构性碳水化合物，可触发先天免疫受体Dectin-1。β-葡聚糖是一个多样化的生物大分子家族，存在于多个生命领域，其物理和化学性质以及与哺乳动物细胞的相互作用不同。通过Dectin-1发出信号是启动β-葡聚糖诱导的训练免疫的关键步骤。许多与β-葡聚糖驱动的训练免疫相关的过程已被报道使用白色念珠菌制备的β(1→3)-葡聚糖，尽管有证据表明面包酵母衍生的β-葡聚糖也可以驱动这一过程。更常见的β-葡聚糖对训练免疫的影响，特别是那些在食物中发现的，如植物/燕麦和蘑菇β-葡聚糖，还没有被很好地描述。

食用菌代表了一种多样的大型真菌，除了它们的营养价值外，长期以来一直被认为是新型药物和精神活性化合物的来源。在蘑菇细胞膜外，β-葡聚糖位于几丁质的内层和甘露糖蛋白的外层之间，后者被描述为具有抗炎特性。蘑菇中的β-葡聚糖通常更容易溶解，因为它是由β(1→3)和/或β(1→6)糖苷键组成的更短、更线性的葡萄糖聚合物，比其他真菌物种(如酵母)中的β-葡聚糖分支更少。它们在结构上可以进一步与燕麦和谷物中存在的β-葡聚糖区分开来，后者由β（1→3，1→4）-葡萄糖单元组成。

由于这些化学差异，人们推测蘑菇β-葡聚糖的免疫惰性更强，因此人类对其具有良好的耐受性。尽管如此，可食用蘑菇中的β-葡聚糖已在世界各地的各种环境中被推广用于调节免疫，有相当多的证据表明蘑菇衍生的β葡萄糖和其他化合物增强了抗癌治疗效果。因此，假设蘑菇β-葡聚糖可能通过训练免疫触发先天免疫记忆反应来支持先天免疫功能。为了测试这一点，本研究使用了来自常见白色双孢蘑菇的粉末，并使用一些既定的检测方法测试了其引发训练免疫的能力。将酿酒酵母衍生的全葡聚糖颗粒（WGP）和层粘连蛋白纳入研究，以比较不同来源的β-葡聚糖的性能和功效。

结果

本研究发现用全蘑菇粉末(WMP)预处理的小鼠巨噬细胞对TLR配体的再刺激表现出增强的反应，对合成脂肽刺激toll样受体(TLR)-2特别敏感。与酵母衍生的β-葡聚糖相比，这种训练反应是适度的，并且与WMP中可用β-葡聚糖的量相关。利用模拟体外消化或化学分离富集β-葡聚糖含量，分别保留和增强了WMP的训练反应。重要的是，核磁共振分析发现，WMP和消化后的WMP制剂都保留了β-葡聚糖，并且都显示出训练人类单核细胞的能力，并增强了对再刺激的反应。为了确定饮食中加入蘑菇产品是否能导致体内骨髓细胞的训练免疫，在处死前给小鼠口服WMP方案。骨髓祖细胞的流式细胞分析显示造血干细胞和祖细胞的种群动态发生了变化，并向髓内多能祖细胞转移。来自这些小鼠的成熟骨髓来源的巨噬细胞对再刺激表现出增强的反应，同样对TLR2特别敏感。

讨论

尽管蘑菇粉中β-葡聚糖的总体含量较低，但本文的数据表明，将蘑菇粉输送到小鼠和人类先天免疫细胞中可以将功能重编程驱动到与等量更常见的β-葡聚糖纯化所观察到的水平相似的水平。这种特性和复合β糖苷连接碳水化合物的存在在模拟消化粉末后得以保留，再加上口服大量粉末后在小鼠身上观察到的训练免疫特征，支持了食用蘑菇可以支持整体先天免疫功能的观点。这些发现可能解释了一些先前归因于食用蘑菇或蘑菇衍生功能性食物的积极健康益处，包括抗癌、抗氧化作用、肠道健康支持和免疫调节作用。

本研究的体内WMP递送模型模拟了常见的含白蘑菇的食物。1周后的分析揭示了训练免疫的特征。然而，通过这一途径触发的先天免疫记忆的寿命尚不清楚。事实上，目前尚不清楚重复给药是否与重复的初免/加强免疫策略相似，或者是否达到阈值水平—在阈值水平之后，耐受机制或负调控开始发挥作用。对内毒素成分LPS引发的先天记忆的研究表明，较低浓度的刺激会引发训练免疫，而大量刺激会引发耐受表型。这里用膳食WMP剂量测量的适度训练反应可能足以增强先天免疫，但尽管重复给药，仍能避免负调节反馈。与此同时，训练免疫现已被描述为许多炎症性疾病的潜在发病机制，包括糖尿病和关节炎，通过损伤相关分子模式（DAMP）预编程来触发先天免疫细胞，以增加疾病的活性。我们假设，使用β-葡聚糖进行训练，尽管它通过表观遗传启动增强了促炎细胞因子的产生，但这种作用是非特异性的。尽管β-葡聚糖训练没有增强IL-10等抗炎细胞因子的报道，但它们的表达并没有丧失，这与训练的先天免疫反应的自限性相一致。事实上，在我们的体内WMP模型中，观察到IL-10增加。通过这种方式，针对训练免疫的策略不会偏向于普遍的促炎反应，而是促进增强、平衡的反应。通过这种方式，经过训练的免疫力增加了对感染的早期反应，如果延迟，可能会导致感染传播和炎症失控。同样，在慢性伤口愈合模型中，颗粒β-葡聚糖已被证明可以恢复有缺陷的炎症反应，训练免疫可能是观察到的巨噬细胞反应增强的基础。因此，通过摄入适量含β-葡聚糖的食物来调节先天免疫功能，实际上可能是增强免疫系统的一种有益方式。除了传统上与健康益处联系在一起，以及最近对抗癌、抗炎和抗氧化特性的研究外，蘑菇产品，特别是本研究使用的粉末状双孢蘑菇产品，与增强动物健康有关，体重和寿命可测得变化。训练免疫是否是这些变化的基础尚不清楚，但值得进一步调查。

综上所述，本研究已经证明，双孢蘑菇粉末产品含有β-葡聚糖，能够在体外驱动先天免疫细胞的训练免疫。这种粉末形式模仿咀嚼产物，但模拟消化保留了这一特性。尽管模拟消化会改变整体碳水化合物含量，但核磁共振分析表明β-葡聚糖被保留了下来。口服双孢蘑菇粉产品可使小鼠骨髓和衍生的成熟巨噬细胞具有训练免疫的特征。这里采用的方法为进一步研究蘑菇产品对先天免疫细胞的重新编程是否会增强这些情况下的效应器功能提供了理论基础和机制。

原文发表于：Nutritional Immunology Volume 11 - 2024 | https://doi.org/10.3389/fnut.2024.1346706