中南大学邓沱团队：脂肪干细胞控制肥胖诱导T细胞向脂肪组织的浸润

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中南大学邓沱团队：脂肪干细胞控制肥胖诱导T细胞向脂肪组织的浸润

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澎湃

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2024年3月15日，中南大学糖尿病免疫学教育部重点实验室邓沱教授团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports上发表了题为“Adipose stem cells control obesity-induced T cell infiltration into adipose tissue”的最新论文。这项研究表明肥胖时TNFα通过激活NF-κB促进ASCs表达CCL5，促进T细胞聚集于脂肪组织，从而加重脂肪组织炎症。

肥胖引起的慢性炎症可诱导糖尿病、心血管疾病和肿瘤等并发症的发生。脂肪组织是炎症发生的主要场所和重要源头，因此在肥胖引起的机体代谢紊乱中发挥非常重要的作用。深入了解肥胖诱导脂肪组织炎症发生的机制，可为预防及治疗肥胖相关的代谢性疾病提供有效手段。T 细胞是肥胖导致的脂肪组织炎症的主要参与者。T细胞在肥胖脂肪组织中发挥作用需要迁移至脂肪组织并在其中被激活。前期的研究发现脂肪细胞通过过量表达MHCII 分子介导了肥胖早期 T细胞在脂肪组织中的激活。然而，在肥胖状态下T 细胞迁移至脂肪组织的机制尚不清楚。

该研究首先通过对正常及肥胖小鼠内脏脂肪组织进行了单细胞测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq），结果提示脂肪干细胞（adipose stem cells，ASCs）对T细胞产生了最显著的作用。接着，作者借助于ASCs原位细胞移植实验发现肥胖小鼠来源的ASCs促进T细胞聚集于脂肪组织。进一步研究发现，早在高脂饮食喂养4周时肥胖小鼠的ASCs高表达T细胞趋化因子CCL5（C-C motif chemokine ligand 5），这与T细胞开始浸润于肥胖脂肪组织的时间同步。借助于ASCs原位细胞移植和骨髓移植实验，作者证实了肥胖小鼠来源的ASCs对T细胞的趋化作用依赖于CCL5。最后，作者发现TNFα通过激活NF-κB介导了肥胖诱导的ASCs中CCL5表达上调。

综上所述，这项研究表明肥胖时TNFα通过激活NF-κB促进ASCs表达CCL5，促进T细胞聚集于脂肪组织，从而加重脂肪组织炎症。

作者专访

Cell Press细胞出版社公众号特别邀请邓沱教授代表研究团队接受了专访，为大家进一步详细解读。

CellPress：
你觉得本研究的主要贡献和亮点是什么？

邓沱教授：
主要贡献在于初步阐明了肥胖过程中T细胞浸润到脂肪组织中的机制。主要的亮点在于，证明了ASCs作为一种非免疫细胞在肥胖诱导的脂肪组织炎症中扮演重要角色。目前有关ASCs的免疫学功能主要聚焦于其免疫抑制功能。Gupta团队近期阐释了PDGFRβ+LY6C+脂肪祖细胞通过作用于巨噬细胞参与肥胖诱导的脂肪组织炎症。而我们的研究则阐释了ASCs通过作用于适应性免疫细胞—T细胞参与肥胖诱导的脂肪组织炎症，再次证实了ASCs功能的多样性。

CellPress：
针对本研究，你觉得接下来还有哪些关键科学问题？

邓沱教授：
本研究中，我们主要解析ASCs对T细胞的趋化作用。肥胖时脂肪组织炎症的发生由众多免疫细胞参与。有些免疫细胞如中性粒细胞、B 细胞虽然在脂肪组织中占比较小，但近年来逐渐得到了关注。而ASCs是否对这些免疫细胞产生影响仍是未知。因此，ASCs与这些免疫细胞之间的相互作用非常值得继续探索。

此外，ASCs具有不同亚群。何种亚群介导了ASCs在肥胖过程中促进脂肪组织炎症的作用，有待进一步研究。

CellPress：
你认为脂肪组织炎症研究领域未来主要挑战是什么？

邓沱教授：
脂肪组织炎症相关的研究已经发表了上万篇论文，还有上百项临床试验测试了抗炎疗法对2型糖尿病的作用。尽管投入巨大，但目前尚未有抗炎疗法获得美国食品药品管理局（FDA）的批准用于治疗代谢性疾病。失败的主要原因在于，目前测试的抗炎疗法主要针对经典的免疫细胞和免疫信号分子，这些疗法可能增加病人感染和肿瘤的风险，不适合用于治疗通常是慢性病的代谢性疾病。因此，寻求可以特异性抑制脂肪组织炎症而不影响全身免疫力的新靶点，将是脂肪组织炎症研究领域的主要挑战。