Cell：科学家揭示调控快速眼动睡眠的闭环神经回路，或与帕金森患者睡眠障碍相关

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Cell：科学家揭示调控快速眼动睡眠的闭环神经回路，或与帕金森患者睡眠障碍相关

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快速眼动睡眠行为障碍（RBD）是一种睡眠障碍，丧失快速眼动睡眠期的肌肉松弛，并出现和梦境相一致的肢体的剧烈运动。最近研究表明RBD可作为是帕金森病的生物标志物。影像学资料表明帕金森病合并RBD患者脑背桥脑被盖内出现路易体。位于脑干的下外背侧被盖核(SLD)中的谷氨酸能神经元在调控快速眼动睡眠(REM)起关键作用。促肾上腺皮质素释放激素结合蛋白(CRHBP)与促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)结合使CRH失活，具有广泛的生理调控作用。

2024年9月19日日本筑波大学Yu Hayashi研究团队在Cell杂志上发表文章揭示了脑干一群CRHBP阳性神经元调控快速眼动睡眠的闭环神经回路。

CRHBP调控快速眼动睡眠

原位杂交实验发现CRHBP表达在SLD的亚区SubLDT以及邻近的外侧背侧被盖核（LDT）、腹侧被盖区(VT)。SubLDT核团CRHBP阳性神经元（简称SubLDT-CRHBP）和兴奋性和抑制性神经元标志物均存在共标，表明该类群神经元部分为兴奋性神经元，部分为抑制性神经元。通过病毒工具特异性诱导SubLDT及其LDT、VT脑区CRHBP神经元凋亡后可减少非快速眼动睡眠(NREM)和REM时间，增加觉醒时间，引起肌肉松弛。

图1、诱导CRHBP阳性神经元凋亡减少快速眼动睡眠时间

SubLDT-CRHBP神经元不同环路差异性调控REM和NREM

免疫荧光实验发现REM过程中SubLDT-CRHBP神经元是激活的。病毒示踪实验发现SubLDT-CRHBP神经元可投射到内侧隔核、基底前脑(BF)、丘脑中背侧核、下丘脑、中脑核团背侧部(dDpMe)、巨细胞网状核（Gi）。

Gi核团参与调控REM的肌肉松弛。SubLDT-CRHBP神经元投射到Gi（简称CRHBP-SubLDT→Gi环路）是兴奋性的，通过化学遗传学技术激活该环路后可减少小鼠进入REM的潜伏时间，增加REM的持续时间，减少肌肉松弛。光纤钙成像记录投射到Gi的SubLDT-CRHBP神经元活性在REM时期达到最高水平，从NREM向REM转变期活性增强，从觉醒向NREM期转变活性降低。

SubLDT-CRHBP神经元投射到BF（简称CRHBP-SubLDT→BF环路）是抑制性的，通过化学遗传学技术激活该环路后小鼠的觉醒时间减少，REM时间也减少，NREM时间增多，不影响肌肉松弛。光纤钙成像记录投射到BF的SubLDT-CRHBP神经元活性在觉醒时期达到最高水平，从NREM向REM转变、NREM向觉醒转变期间增强，从觉醒向NREM期转变活性降低。病毒示踪实验表明CRHBP-SubLDT→Gi环路和CRHBP-SubLDT→BF环路几乎不存在重叠。

图2、激活CRHBP-SubLDT→Gi环路促进REM

PD合并RBD患者CRHBP阳性神经元丢失

5月龄PD模型小鼠出现REMS 和NREMS时间减少，在慢性激活CRHBP-SubLDT→Gi环路可有效缓解上述睡眠障碍。PD患者存在REM障碍，这种障碍是否与CRHBP有关。研究人员构建了人源性CRHBP抗体，发现PD合并RBD患者蓝斑核团吻侧（类似于小鼠SubLDT）区域CRHBP阳性神经元出现显著丢失，并且a-synuclein更容易聚集在CRHBP阳性神经元周围，但该区域胆碱能神经元并未出现丢失。